作者：王璐，兰州大学第一临床医学院；阎文军，甘肃省人民医院麻醉科

艾司氯胺酮是一种多靶点药物，与N-甲基-D-天门冬氨酸(N-melhyl-D-aspartic acid，NMDA)受体、阿片受体、胆碱能受体、单胺受体以及钠离子通道、钙离子通道等相互作用，产生催眠、镇静、镇痛作用。艾司氯胺酮起效快速，效价更高，清除率快，应用剂量较小，对患儿呼吸循环影响轻微，苏醒和恢复迅速，在小儿麻醉方面有显著的应用价值。此外，其神经保护特性、支气管扩张性、抗痛觉过敏等作用为其在临床中的应用提供了更多选择。本文讨论了艾司氯胺酮在药理学和在儿科临床应用方面的适应证，以期为其临床使用提供借鉴和参考。

1. 艾司氯胺酮的药理学特性

艾司氯胺酮是氯胺酮的左旋异构体，其平均消除半衰期约为4 h，分布容积为5～10 L/kg，主要通过细胞色素P450(CYP450)代谢，去甲氯胺酮为主要代谢物，约78%以尿液形式排出。艾司氯胺酮静脉注射30 s内起效，1～2 min即可达到最大血药浓度，作用持续30～45 min；可以通过肌内注射、口服、滴鼻等多种途径给药。

肌内、口服、鼻内给药的生物利用度分别为93%、16%～24%和45%～50%。氯胺酮的清除率为14.8 mg/(kg·min)，而艾司氯胺酮的清除率为26.3 mg/(kg·min)，艾司氯胺酮代谢产物血浆清除更快，单次静脉给药后苏醒更快。因此，在麻醉和围术期镇痛中采用艾司氯胺酮更可控，患者苏醒快而舒适。

艾司氯胺酮产生的意识消失和镇痛作用是剂量相关的，其发挥镇痛作用的血药浓度远低于意识消失所需要的浓度，儿童全身麻醉所需的最低血药浓度为0.4～2.0 mg/L，但血药浓度≥0.05 mg/L即可提高痛阈。因此在麻醉效应消退后，镇痛效应仍可持续一段时间。

1.1 对NMDA受体的作用

氯胺酮包含S(+)氯胺酮和R(-)氯胺酮两种立体异构体，可以非竞争性拮抗中枢神经系统中的NMDA上的苯环己哌啶(PCP)结合位点。与R(-)异构体相比，艾司氯胺酮对NMDA受体的PCP位点的亲和力/效力大约高4倍，是外消旋混合物的2倍。NMDA受体是一种由两个GluN1和两个GluN2亚基组成的离子型谷氨酸受体，广泛表达于脑、脊髓、背根神经节等疼痛转导通路中，其激活参与了疼痛传递过程。

艾司氯胺酮既可以作为受体通道阻滞剂(有效缩短打开时间)，也可以作为变构调节剂，降低通道打开的频率。其可缓慢地从受体中解离(即使在谷氨酸解离之后)，从而导致持续的封锁，延长通道阻滞时间。疼痛刺激可导致脊髓后角疼痛传导C类纤维的敏感突触的持续过度激活，导致大量钙离子进入神经元，激活蛋白激酶C(PKC)，从而引起NMDA受体的磷酸化。抑制NMDA 受体能直接阻断疼痛的传递途径，减少钙离子内流，直接阻断疼痛的传递途径。

NMDA受体的激活参与了脊髓高兴奋性和持续性疼痛的发展。艾司氯胺酮可有效防止疼痛刺激引起的长时程增强作用(long-term potentiation，LTP)的发展。除了磷酸化NMDA受体外，PKC可能通过参与与突触后密度(PSD)和细胞骨架蛋白的相互作用，特别是PSD-95来调节NMDA受体的功能，它与NMDA受体相互作用，可能参与脊髓伤害性信号的加工。艾司氯胺酮可以阻断NMDA受体和上述病理改变，降低中枢神经系统致敏反应，防止急性疼痛转成慢性和疼痛记忆出现。

1.2 对阿片类受体的作用

艾司氯胺酮对μ和κ受体的结合力为R(-)氯胺酮的2～4倍。纳洛酮是一种μ受体特异性拮抗剂，对δ和κ受体的作用较弱，大剂量使用纳洛酮时，只能部分拮抗氯胺酮的镇痛作用。氯胺酮引起幻觉的机制可能是通过κ受体产生的。阿片类药物可通过激活μ受体促进NMDA 受体的兴奋性，诱发与 LTP 相关的痛觉过敏。艾司氯胺酮可改善μ受体功能，在使用阿片类药物之前注射低剂量艾司氯胺酮能预防痛觉过敏。

1.3 对胆碱能和肾上腺素能受体的作用

艾司氯胺酮对 M 胆碱能受体的亲和力是 R(-)氯胺酮的3倍。艾司氯胺酮可抑制多巴胺和5-羟色胺的再摄取，可能会增强中枢多巴胺能神经元的活动。艾司氯胺酮可引起儿茶酚胺释放，抑制去甲肾上腺素重摄取，激活交感神经系统而产生间接的心血管刺激作用，导致血压升高、心率加快，增强儿茶酚胺对支气管平滑肌的舒张作用，对于反应性气道疾病或支气管痉挛的患者，可改善其肺顺应性。

艾司氯胺酮通过加强单胺能系统或直接激活相应的脑区来激活下行疼痛抑制通路来缓解疼痛。低剂量艾司氯胺酮可以激活健康志愿者下行抑制通路区域如前扣带皮质、脑岛、前额叶皮质和脑干，其变化与疼痛评分一致。用α2-肾上腺素受体拮抗剂或5-羟色胺能受体拮抗剂预处理可完全逆转氯胺酮的镇痛作用。其镇静和镇痛作用可能与胆碱能和单胺能系统的正负调节有关，导致阿片系统的敏化与内源性镇痛系统的活性增强。

1.4 其他受体

艾司氯胺酮可通过阻滞电压门控性钠离子通道产生局部麻醉作用。艾司氯胺酮可直接拮抗组胺对支气管平滑肌的致痉挛作用及对L型钙离子通道的阻滞来舒张气道平滑肌。艾司氯胺酮产生的催眠作用源于其参与、介导的对超极化激活环核苷酸门控阳离子(HCN)通道的阻滞(HCN-1主要在皮质中表达，通过改变细胞静息电位和膜阻力来影响神经元的兴奋性)。

1.5 神经保护作用

NMDA受体的激活在导致从缺血到凋亡的病理生理过程中至关重要，拮抗NMDA受体抑制钙流入细胞，减少谷氨酸诱发的神经毒性，对神经元具有保护作用。在严重脑外伤患者可发生扩散性皮质去极化(发生率54%～100%)，这些去极化波以每分钟2～7 mm的速度在整个皮质中扩散，使神经血管脱钩，从而导致脑损伤。研究证实艾司氯胺酮可减少扩散去极化过程。其还具有抗炎作用，可以缓解炎性反应引起的神经损伤和组织疼痛，发挥神经保护作用。艾司氯胺酮的神经保护特性可能与对促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白之间平衡的超早期调节有关。

2. 艾司氯胺酮的临床应用

2.1 镇静中的应用

因害怕医院的环境和手术，过半数的儿童在手术前表现出明显的焦虑，术前镇静很有必要。术前应用右美托咪定1 μg/kg联合艾司氯胺酮0.5 mg/kg滴鼻的患儿配合麻醉诱导效果更好，镇静起效时间更短、成功率更高(90%)，麻醉后躁动发生率更低。对于门诊行牙科手术的患儿，术前艾司氯胺酮0.5 mg/kg滴鼻，相比右美托咪定滴鼻镇静起效时间明显缩短，术中及术后镇痛效果显著，患儿满意度及治疗完成率高。

对于口服0.5 mg/kg咪达唑仑的患儿，艾司氯胺酮滴鼻液的95%药物有效剂量(ED95)为1.99 mg/kg(95% CI: 1.95 ～ 2.01 mg/kg)，联合治疗不仅提高了患儿镇静的效果，而且没有增加唤醒时间和不良事件的发生率。术前艾司氯胺酮0.25 mg/kg滴鼻，可使口服咪达唑仑的ED90剂量减少了约45.2%(0.461 ～0.253 mg/kg)，缩短镇静起效时间及术后恢复时间，同时减少了单独使用咪达唑仑时引起副作用的发生率。

对于患有先心病的儿童，艾司氯胺酮用于术前镇静时，其滴鼻给药的ED50为0.7 mg/kg，镇静起效时间为(16.39±7.24)min，该剂量安全有效。联合艾司氯胺酮与右美托咪定、咪达唑仑等用于儿科急诊的镇静是安全有效的，这种用药方案可以缩短镇静起效的时间，同时减少使用单一镇静剂时可能引起的副作用，提高患儿在诊疗过程中的舒适度和满意度。

2.2 诊疗性操作中的应用

艾司氯胺酮静脉注射30 s起效，清除半衰期短，苏醒迅速，对呼吸抑制轻微，内在拟交感神经活性弱，精神症状副作用少，适用于各种临床诊疗性操作。在小儿无痛上消化道胃镜检查中，小剂量的艾司氯胺酮[ED50 0.143 mg/kg (95%CI: 0.047 ～ 0.398 mg/kg)]联合丙泊酚(3 mg/kg)具有满意的镇静效果，其安全性和可行性均表现良好。当使用艾司氯胺酮0.7 mg/kg联合丙泊酚3 mg/kg时，可以增强学龄儿童在内镜插入时的耐受性(首次插入内镜顺利放置率83.30%)，保持儿童的血流动力学稳定，减少丙泊酚的追加使用次数和丙泊酚的总用量，内镜医师的满意度更高。

一项共纳入200名患儿的多中心研究发现，艾司氯胺酮组(艾司氯胺酮0.5 mg/kg、丙泊酚2 mg/kg)与纳布啡组(纳布啡0.2 mg/kg、丙泊酚2 mg/kg)相比，其首次置入内镜的成功率高于纳布啡组(97% vs 66%，P<0.01)。对于接受柔性纤维支气管镜检查(FFB)检查的患儿，Zhong等发现亚麻醉剂量(0.3 mg/kg)的艾司氯胺酮与丙泊酚/瑞芬太尼联合使用与丙泊酚/瑞芬太尼联合的方法相比，起效时间更快，患儿术中血流动力学更稳定，术后谵妄评分更低。

艾司氯胺酮组麻醉诱导过程中丙泊酚注射引起的疼痛发生率显著降低。艾司氯胺酮与咪达唑仑联合应用可为行心脏导管术的儿童提供不需要插管的深度清醒镇静。与单用丙泊酚相比，艾司氯胺酮联合丙泊酚用于小儿MRI检查的恢复速度更快，苏醒质量更好。艾司氯胺酮与其他镇静药物复合使用，有助于提高诊疗操作的成功率，稳定血流动力学，提高中深度镇静和麻醉的安全性及术后恢复质量。

2.3 术前及麻醉中的应用

NMDA谷氨酰胺能传递系统直接参与炎症级联反应包括周围神经、脊髓致敏、神经胶质激活和背根反射等机制。研究证实术前使用艾司氯胺酮可以通过调节手术引起的急性炎症反应和应激诱导的免疫紊乱，减少术后疼痛和促进身体恢复。对于进行腔镜腺扁桃体切除术的儿童，与使用芬太尼诱导麻醉组相比，术前使用艾司氯胺酮(1 mg/kg)诱导麻醉组在手术后c-fos mRNA和c-jun mRNA水平以及面部、腿部、活动、哭泣和安慰(FLACC)评分均显著降低。

Fos和Jun蛋白可以敏感而定量地反映应激水平。艾司氯胺酮术前使用可以改善术后应激反应及疼痛。0.5 mg/kg氯胺酮、5%七氟醚和阿芬太尼10 μg/kg的麻醉诱导方案可改善儿童的插管条件，同时保持自主呼吸和血流动力学的稳定性。在7～12岁的儿童患者以不超过0.5 mg/kg的艾司氯胺酮剂量与丙泊酚和舒芬太尼联合使用，与诱导前状态比较不会升高眼内压(IOP)。这种药物联合方案可抑制喉罩插入引起的IOP升高。

艾司氯胺酮作为小儿前臂骨折术中用药时，其在镇静镇痛的效果与使用笑气联合鼻内吗啡的效果相当。研究发现与吗啡相比，术中使用艾司氯胺酮进行回肠肠套叠液体静压复位术的患儿，手术成功率更高、复发率更低、同时苏醒时间和住院时间也得以缩短。在麻醉结束时给予艾司氯胺酮(0.2 mg/kg)可有效降低接受扁桃体切除术和/或腺样体切除术的学龄前儿童谵妄的发生率和严重程度，且不会延长拔管时间或增加不良事件。使用艾司氯胺酮具有较高的安全性和有效性，对患儿术后康复具有积极的影响。因此，推荐在临床实践中考虑使用艾司氯胺酮作为麻醉管理的一种选择。

2.4 院前急救镇痛

在院前急救过程中出现急性创伤性疼痛(如骨折、烧伤、烫伤)需要治疗或诊断的儿童需要快速有效的镇痛。88%的急诊科患儿鼻内滴注氯胺酮可将VAS疼痛评分降低到具有临床意义的程度。鼻内滴注1.0 mg/kg氯胺酮可为3～13岁中度至重度(VAS≥6/10)疼痛的急诊科儿童提供30 min的有效镇痛，患者满意度高，不良反应轻微且呈一过性。

4个月至16岁的儿童使用艾司氯胺酮(4 mg/kg)联合咪达唑仑雾化吸入可以快速缓解疼痛、改善患儿焦虑、提高合作率，即使在重复给药后也未观察到呼吸、循环抑制或过度镇静。在静脉通路难以建立的情况下，鼻内艾司氯胺酮给药是一种可靠、微创的给药途径，可对急诊科患者提供有效、快速的镇痛作用。

2.5 术后镇痛

扁桃体切除术后儿童使用艾司氯胺酮滴鼻剂可改善疼痛症状，缩短恢复时间及假膜的形成与脱落时间。一项前瞻性、随机、双盲针对1～5岁烧伤面积高达全身表面积10%患儿的研究，结果表明口服咪达唑仑和氯胺酮可提供良好的镇痛效果。接受尿道下裂修复术的患儿术后持续静脉输注艾司氯胺酮[初始剂量为艾司氯胺酮0.3 mg/kg，维持剂量为艾司氯胺酮0.15 mg/(kg·h)，联合氟比洛芬酯5 mg/kg]可提供有效镇痛，且低血压和呼吸抑制的发生率明显降低，首次排便时间明显缩短。艾司氯胺酮可通过多种途径为患儿术后提供安全有效的镇痛作用，减少术后不良反应，加速术后恢复，为儿童术后多模式镇痛提供了新的临床思路。

2.6 椎管内应用

艾司氯胺酮不含有防腐剂，可以单独或与其他局部麻醉药复合用于椎管内麻醉。给予相同剂量艾司氯胺酮，骶管给药比肌内注射镇痛时间更长。行小儿腹股沟疝修补术时，经骶管内注射艾司氯胺酮1 mg/kg可维持镇痛时间8.8 h，单独使用艾司氯胺酮在术中术后与0.25%布比卡因 (0.75 mg/kg)的镇痛等效。

将艾司氯胺酮(0.5 mg/kg)和0.2%罗哌卡因(2 μg/kg)联用于骶管麻醉可维持约12 h的术后镇痛作用，且无明显副作用。1.0 mg/kg艾司氯胺酮联合1.0或2.0 μg/kg可乐定骶管阻滞可为儿童提供24 h的围手术期镇痛，且副作用极小。

3. 结语

艾司氯胺酮作为唯一可保持自主呼吸具有镇静镇痛作用的静脉麻醉药，在小儿镇静、麻醉应用、急救疼痛管理等方面具有较大价值。艾司氯胺酮因其给药途径多样，可控性强，副作用少等优势可广泛应用于小儿临床。未来可进行多中心临床随机对照研究完善艾司氯胺酮在更多领域的应用，为广大患儿的个性化药物治疗方案提供新思路。

来源：王璐,阎文军.艾司氯胺酮在儿童麻醉中的临床应用进展[J].中国临床研究,2024,37(04):506-509+518.

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