作者：陈坤浩，黄丽，唐靖，广东医科大学附属医院麻醉科；陈珍如，广东医科大学附属东莞第一医院老年科；彭诗茵，广东医科大学

腹腔感染是指各种病原菌引起的腹腔内感染，包括原发性与继发性腹膜炎、腹腔内脓肿、腹膜透析相关腹膜炎等浆膜腔感染以及阑尾炎、胆囊炎、胆管炎、急性胰腺炎或胰腺脓肿、肝脓肿、脾脓肿和胃、肠道、肾脏等腹腔器官感染。根据感染途径可分为社区获得性腹腔感染和医院获得性腹腔感染，根据有无复杂因素分为非复杂性及复杂性腹腔感染。其中复杂性腹腔感染常累及腹部无菌区域(例如腹膜腔、肠系膜、腹膜后)并引起局部腹膜炎或弥漫性腹膜炎。

有研究表明弥漫性腹膜炎的总发病率为41%，再手术率为12%，总死亡率为14%。腹腔感染微生物的分布包括需氧革兰阴性菌、需氧革兰阳性菌、厌氧菌和真菌。最常见的致病菌是大肠杆菌属，其次是肠球菌属和克雷伯菌属。但一般情况下以肠杆菌属、肠球菌属等需氧菌和拟杆菌属等厌氧菌的混合感染多见，且厌氧菌感染(如脆弱芽孢杆菌)比例正逐年升高。因此，抗感染治疗应覆盖厌氧菌。

1. 厌氧菌的定义

厌氧菌是一类在无氧条件下才能生长的细菌，这类细菌缺乏完整的代谢酶体系，其能量代谢以无氧发酵的方式进行。厌氧菌是皮肤和黏膜正常微生物群的主要“居民”，但也与一些人类感染有关，包括腹膜炎、阑尾炎、脓肿、溃疡和伤口感染。临床上常见的厌氧菌包括芽孢菌(梭状芽孢菌属)和无芽孢菌，而无芽孢菌又可分为革兰阳性球菌(消化球菌属)、革兰阴性球菌(韦荣球菌属)、革兰阳性无芽孢杆菌(双歧杆菌属)和革兰阴性无芽孢杆菌(类杆菌属)，而类杆菌属如脆弱类杆菌在腹腔内感染和其他源于肠道菌群的感染中占主导地位，是腹腔感染抗厌氧菌治疗的主要对象。

2. 腹腔感染菌群特点

2.1 原发性腹膜炎

根据1987年的Hamburgo分类，原发性腹膜炎包括儿童和成人的自发性细菌性腹膜炎(SBP)、结核性腹膜炎和腹膜透析相关性腹膜炎。原发性腹膜炎主要是单一细菌感染。

①SBP的高风险人群主要是肝硬化伴腹腔积液的成年人，患病率为1.5%～10%。在医源性的SBP中，主要是革兰阳性球菌(肠球菌属、葡萄球菌属)和非肠道革兰阴性杆菌(假单胞菌属)。

②结核性腹膜炎较为罕见(占所有结核病的1%～3%)。细菌可从肠系膜淋巴结进入血管，经肠道或输卵管迁移至腹膜，或在腹膜透析患者中直接经血管到达腹膜。而大多数结核性腹膜炎是由原发肺部病灶迁移至腹腔内产生。除结核分枝杆菌外，还与偶发分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌和法托纳分枝杆菌有关。

③腹膜透析相关性腹膜炎：腹膜透析是治疗慢性肾功能衰竭的必要手段，不同的微生物可以利用导管伤口侵入并产生各种类型的感染。大多数导管相关性感染的病原菌为金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌。

2.2 继发性腹膜炎

继发性腹膜炎通常发生于腹腔脓肿或腹部创伤、外科手术、缺血性或自发性的胃肠道穿孔。与原发性腹膜炎不同，继发性腹膜炎由多种细菌混合感染。十二指肠中存在的微生物主要是革兰阳性菌和念珠菌属。在结肠穿孔中也有肠杆菌和一些厌氧菌，结肠中的厌氧菌主要是类杆菌属、普氏菌属和兼性菌属的卟啉单胞菌属，如大肠杆菌、变形菌属、克雷伯菌属和肠球菌属。

在没有接受过抗菌药物治疗的患者中，社区获得性腹膜炎主要是由厌氧菌引起的，主要是脆弱类杆菌，也包括大肠杆菌、克雷伯菌属、变形杆菌属和沙雷菌链球菌属，而在接受过抗菌药物治疗的腹膜炎患者中，无论是医院获得性还是社区获得性，通常会存在耐药菌的感染，主要是需氧菌和兼性大肠杆菌，而厌氧菌比较少。

腹腔脓肿可发生在腹部器官炎症、器官穿孔、腹部创伤或腹部手术后。在腹膜被感染后而脓肿形成前的5～7 d内，肠杆菌占主导地位，而在脓肿阶段，厌氧菌则成为了优势菌群，尤其是脆弱芽孢杆菌。

3. 厌氧菌的致病机制

厌氧菌感染一般均为内源性感染，内源性感染的发生主要取决于致病菌的毒力和宿主的抵抗力两个方面。

①厌氧菌的毒力主要靠侵袭力和产生毒素引起疾病，侵袭力与某些细菌表面成分(如荚膜脂多糖)和酶(如透明质酸酶和蛋白酶)有关。厌氧菌所产生的一些酶可提高厌氧菌在不利空气条件下的生存能力。毒素通过各种途径起作用，如水解膜或其他身体结构的完整性所必需的物质，通过对血管内皮的作用或溶血活性引起毛细血管通透性增高。不同类型的细菌产生不同的毒素，从而在临床上引起不同的症状。

②大部分的腹腔内感染是继发于腹膜腔肠道损伤后的肠道微生物污染，或腹内器官发生缺血后的一系列病理现象。典型的例子有阑尾炎和憩室炎引起的自发性胃或十二指肠穿孔、胃肠癌、胰腺炎、胆管炎和肠系膜缺血后的自发性渗漏。

其中脆弱芽孢杆菌存在于75%的术后腹部伤口和几乎100%的坏疽和穿孔性阑尾炎病例中。它还占临床标本中所有厌氧细菌的25%左右。脆弱芽孢杆菌在腹腔感染中存在以下几种独特感染机制：

①通过自身吞噬作用抑制趋化反应，耗竭血清调理素从而延缓白细胞对细菌的摄取，并诱导脓肿形成；②菌毛可直接附着于腹膜间皮细胞；③产生的各种胞外酶，如脂肪酶、蛋白酶，特别是肝素酶和软骨素硫酸酯酶，能够分解纤维蛋白和其他参与局部感染控制的物质。

4. 抗厌氧菌有效的抗菌药物

4.1 青霉素类

除部分多支梭菌、梭状芽孢杆菌和无害芽孢梭菌外，青霉素G对多数的厌氧菌，包括一些拟杆菌有良好的作用，在某些情况下可作为首选药物来应用。但青霉素G是窄谱抗菌药物，对脆弱杆菌是无效的。厌氧革兰阴性杆菌株对青霉素G的耐药率正逐年增加。甲氧西林、那福西林对脆弱芽孢杆菌群也没有活性，在抗厌氧菌方面往往不如青霉素G。青霉素和氨苄西林/阿莫西林的用途有限，因为大多数腹内厌氧菌都会产生β-内酰胺酶。半合成的青霉素，羧基青霉素和尿素类青霉素对肠杆菌科细菌有效，对大多数厌氧菌有良好的活性。然而，高达30%的脆弱芽孢杆菌群对它们存在耐药。

4.2 头孢菌素类

头孢菌素的用途有限，因为许多厌氧菌产生头孢菌素酶。第一代头孢菌素对厌氧菌的抗菌谱与青霉素G相似，对脆弱芽孢杆菌基本无效。头孢菌素酶对第二代头孢西丁几乎没有水解性，使其成为对抗脆弱芽孢杆菌群的最有效的头孢菌素。但头孢西丁对大多数梭状芽孢杆菌，包括艰难梭菌活性较低。除莫沙拉坦外，第三代头孢菌素对脆弱芽孢杆菌的抗菌活性均较弱。

4.3 β-内酰胺酶抑制剂

β-内酰胺酶抑制剂具有广泛的抗菌活性，包括大多数革兰阳性和革兰阴性需氧菌和厌氧菌。哌拉西林他唑巴坦对厌氧菌有很高的抗菌活性，包括类杆菌，特别是脆弱芽孢杆菌。它对梭状芽孢杆菌也有很高的活性。在欧洲和美国进行的许多研究中已经记录了哌拉西林他唑巴坦对脆弱芽孢杆菌良好活性的证据。

埃格特菌是继脆弱芽孢杆菌之后第二常见的厌氧感染菌，是一种无孢子的厌氧革兰阳性杆菌，与多种腹内感染有关。有研究表明使用哌拉西林他唑巴坦单一疗法是埃格特菌感染死亡的主要危险因素。头孢他啶阿维巴坦对厌氧菌的作用有限，一项研究表明头孢他啶阿维巴坦与甲硝唑联合治疗，显示出比单一药物治疗更好的效果。

头孢洛扎他唑巴坦是一种新型的β-内酰胺酶抑制剂，一项研究评估了头孢洛扎他唑巴坦对临床厌氧菌的体外抗菌活性，发现它对脆弱芽孢杆菌有很好的抗菌活性，对其他类杆菌的活性则有限，该组合对普雷沃特菌、梭杆菌和丙酸杆菌也有良好的厌氧活性。

4.4 碳青霉烯类

碳青霉烯类美罗培南和亚胺培南西司他丁具有广泛抗菌活性，包括厌氧菌以及难治性和耐药性革兰阴性菌株。美罗培南和亚胺培南西司他丁是针对医源性腹腔感染的最佳选择，最适合作为早期经验性治疗。厄他培南因疗效突出，在临床上也逐渐被广泛应用。

对于大多数肠杆菌科而言，厄他培南的90%最低抑菌浓度显著低于亚胺培南，一项对545个细菌分离株的研究还发现，厄他培南对肠杆菌科细菌的抗菌活性也比亚胺培南强。一项碳青霉烯类与替加环素治疗复杂性腹腔感染研究认为，单用多利培南治疗复杂性腹腔感染是较为可靠的碳青霉烯类单一疗法。

4.5 大环内酯类

大环内酯类抗菌药物包括红霉素、阿奇霉素和克拉霉素，除脆弱芽孢杆菌和梭菌外，这些大环内酯类化合物在体外对厌氧菌均具有良好的活性，而对梭杆菌和消化链球菌的效果较差。

4.6 林可酰胺类

林可霉素和克林霉素是临床上常用的林可酰胺类抗菌药物。这两种抗菌药物在抗菌谱中通过抑制细菌蛋白质合成而达到抑菌作用，它们甚至可以在更高的血药浓度时杀灭细菌。克林霉素在抗厌氧菌方面通常比林可霉素更有效，它对脆弱芽孢杆菌有较好的抑制作用，但克林霉素耐药菌株的数量正在随着时间的推移而增加。在与艰难梭菌相关的腹泻暴发期间，这些菌株通常是克林霉素耐药的。其他厌氧菌对克林霉素的抗药性也有所增加，普氏杆菌、梭杆菌、卟啉单胞菌和消化链球菌的耐药率高达10%。丙酸杆菌分离株也对克林霉素产生了更强的抗药性。

4.7 硝基咪唑类

甲硝唑是硝基咪唑类抗菌药物的代表药物，已在临床实践中使用多年，是抗厌氧菌感染的专用抗菌药物。甲硝唑与其他对革兰阴性杆菌具有强大活性的抗菌药物(例如氨基糖苷类、头孢菌素类、氟喹诺酮类等)已成为治疗腹腔感染的可靠药物，并可能在未来数年内仍然如此。甲硝唑在高血药浓度时对厌氧菌有快速杀灭效果，且它的活性代谢产物能够渗透到机体各种组织中，有助于延长其有效时间，使得脆弱类杆菌等厌氧菌完全没有抵抗力，而且成本低廉，因此在许多情况下，甲硝唑是抗厌氧菌治疗的首选药物。替硝唑是新一代硝基咪唑类药物，研究表明替硝唑体内清除时间比甲硝唑更长，比甲硝唑有更强的抗厌氧菌作用。

左旋奥硝唑是奥硝唑的左旋异构体，是一种新型的硝基咪唑类药物，在腹腔内厌氧菌感染患者的临床研究中发现，左旋奥硝唑的临床疗效与奥硝唑相似，但具有更高的安全性，特别是对于中枢神经系统。腹腔感染通常是多菌混合感染，而硝基咪唑类抗菌药物仅对厌氧菌有效，因此不能作为单一药物用于混合感染的治疗，需在硝基咪唑类基础治疗上联合其他广谱抗菌药物进行治疗，对需氧和厌氧细菌都具有更广泛的抗菌活性。

4.8 万古霉素

万古霉素是一种具有抗广谱革兰阳性菌活性的三环糖肽类抗菌药物，它对革兰阳性菌引起的腹腔感染有效，是针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的首选药物。万古霉素对厌氧球菌和产气荚膜杆菌有良好的作用，但对拟杆菌和无芽孢厌氧菌均无效。多国指南一致建议在2种适应证中专用万古霉素：一是由肠球菌属引起的腹腔感染或与MRSA有关的腹腔感染，特别是耐药性肠球菌属患者，二是严重医源性肠道感染。

4.9 四环素类

替加环素是临床第一个具有抗广泛病原体活性的新型甘氨酰环素类药物，对革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌和非典型病原菌具有广谱抗菌活性。但在美国一些用药指南中，通常情况下替加环素不推荐作为复杂性腹腔感染的经验性治疗，而拉瓦环素可能是一个更好的选择。

拉瓦环素是一种新开发的人工合成的四环素衍生物，已经显示出对多种微生物具有强大的抗菌活性，包括革兰阴性菌和厌氧菌。值得注意的是，拉瓦环素大部分体内清除是通过非肾脏途径。在一项包含335种革兰阴性和革兰阳性厌氧菌分离株的研究中，结果显示拉瓦环素对所有体外分离菌株比替加环素均有更好的杀灭效果。

4.10 氨基糖苷类

过去氨基糖苷类联合克林霉素或甲硝唑被认为是治疗腹腔感染患者的黄金方案，但由于存在肾毒性和耳毒性的潜在风险，一些专家现在不再赞成将氨基糖苷类药物与抗厌氧菌药物联合用于腹腔感染患者的一线治疗。

4.11 氟喹诺酮类

2010年，美国传染病学会(IDSA)和外科感染学会(SIS)建议使用氟喹诺酮(环丙沙星或左氧氟沙星)联合甲硝唑作为社区获得性复杂性腹腔感染的经验性治疗。研究已经证实环丙沙星联合甲硝唑至少与亚胺培南西司他丁治疗一样有效，并且比哌拉西林他唑巴坦治疗临床效果更好。

与环丙沙星相比，莫西沙星具有相对更高的生物利用度，更长的半衰期和更高的峰值血清浓度。目前IDSA/SIS指南推荐莫西沙星单药治疗轻中度复杂性腹腔感染。莫西沙星可广泛应用于有氧和厌氧两种病原体，能有效渗透肠黏膜组织，并具有良好的耐受性。

也有学者认为由于在亚洲引起社区获得性腹腔感染的分离株中产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科和耐氟喹诺酮类肠杆菌科的比例很高，所以不推荐任何氟喹诺酮类药物(包括莫西沙星)作为社区获得性腹腔感染经验性治疗的首选药物。2017年美国上市了新一代广谱氟喹诺酮类抗菌药物德拉沙星，对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌有强大抑制作用，为未来治疗复杂性腹腔感染提供了一种新方向。

5. 抗厌氧菌治疗难点

目前临床上对腹腔感染厌氧菌治疗最大的难点是厌氧菌耐药率高，特别是脆弱类杆菌更有可能对常用的抗菌药物产生耐药。目前对于轻中度的成人社区获得性感染，推荐的药物有替卡西林克拉维酸、头孢西丁、厄他培南、莫西沙星等单药治疗，或甲硝唑与头孢唑林、头孢呋辛、头孢曲松、头孢噻肟、左氧氟沙星或环丙沙星的联合治疗。

对于成人的重度社区获得性感染，推荐的药物是美罗培南、亚胺培南西司他丁、哌拉西林他唑巴坦、环丙沙星或左氧氟沙星与甲硝唑联合治疗，又或者头孢他啶、头孢吡肟与甲硝唑联合治疗。除非当地调查显示大肠埃希菌对喹诺酮类药物的敏感性大于90%，否则不应使用喹诺酮类药物。

临床上对腹腔感染厌氧菌治疗另一个难点是厌氧菌检出率。厌氧菌对氧敏感，在空气中容易死亡。故厌氧菌的分离技术与标本的采集有着密切的关系，只有正确地采集标本并及时运送到实验室，才能提高厌氧菌的分离率。20世纪70年代用Gas Pak法培养，阳性率为26%；何亮家等用抽气换气法培养，阳性率为54%；也有学者使用气相色谱法定量分析厌氧菌特征性代谢产物短链脂肪酸，可在几小时内诊断厌氧菌感染。

另外，具有腐败恶臭的脓液是厌氧菌感染的特征，这已被很多学者证实。在实验中若培养基上有厌氧菌生长，在开厌氧箱时都有恶臭的气体溢出，如无厌氧菌生长，则一般不会产生恶臭气体，这也可作为初步判断有无厌氧菌生长的指标之一。

关于腹腔感染抗厌氧菌的治疗周期，许多学者也有不同看法。有学者认为厌氧菌感染的抗菌治疗通常应该长期进行(3周～3个月)，因为它们有复发的趋势。而有学者研究发现在经历了足够感染源控制后的腹腔感染患者中，应用短程抗菌药物疗法(约4 d)导致的临床结果与传统长疗程抗菌疗法相似。

来源：陈坤浩,陈珍如,彭诗茵,等.不同抗菌药物治疗腹腔厌氧菌感染效果的研究进展[J].中国医药,2024,19(04):624-628.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)