作者：郑永涛，徐灿鑫，卞留贯，孙青芳，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科

1. 前言

创伤性脑损伤（traumatic brain injury,TBI）是高病死率和高残疾率的全球性健康问题。据估计，世界上约有一半人口可能在一生中遭遇一次或数次脑外伤事件，而中国人口数量约占据全球人口18%，因此，中国TBI患者绝对数量超过大多数其他国家，给社会和家庭带来巨大负担。

TBI通常由跌倒、机动车碰撞、运动相关损伤、虐待（或攻击）或压力爆炸直接引起或传递外力引起，道路交通事故是中国TBI最常见原因。由于医疗技术发展和道路交通安全措施实施，TBI治疗理念和处理流程也在不断更新。

目前有更多资源（如政府财政支持）和更好救治途径，TBI患者送至医院时间明显缩短，术前诊断和准备时间也不断缩短，这就要求急诊医生对TBI患者处理理念和流程也要不断更新。此外，现代化设施（如专门创伤中心），包括神经外科重症监护室、颅内压监测仪、CT、MRI和数字减影血管造影（DSA）应用，也不断促进TBI治疗进展。

本综述简要描述TBI流行病学、病理生理过程和诊断治疗，同时关注重型TBI快速诊治流程，重要的是强调诊断标志物用于评估TBI预后的价值，注重术后康复治疗。

2. TBI的流行病学

TBI在不同国家的流行病学报道有所不同。加拿大每年约16万人遭受脑损伤，导致1.1万人死亡，6000多例永久性残疾。加拿大近一半TBI病例是由跌倒和机动车碰撞引起，据估计每年与TBI相关直接和间接成本约为30亿美元，进一步强调TBI更有效预防策略的必要性。

美国每年约有150万人遭遇TBI，其中5万人死亡，另有8.5万人患有长期残疾。与加拿大类似，美国很大一部分脑损伤病例是由跌倒和机动车碰撞引起。由于发展中国家机动车碰撞事故数量增加，以及随着人口老龄化导致TBI发病率增高，TBI发生率也在世界范围内上升。

在过去30年里，中国TBI发病率全国性数据欠缺。20世纪80年代进行几项大规模人群研究显示：TBI年发病率为55.4～64.1例/每10万人，这一发病率远低于高收入国家报告的发病率，因此这个数据准确性仍需再探讨。在2001～2016年，中国多项回顾性临床研究报道最常见TBI病因是道路交通事故（53%）、跌倒（28.6%）、暴力（6.8%）和其他原因（11.6%），例如运动损伤等。

3. TBI的诊断

通常使用各种影像学技术描述TBI严重程度，排除手术病变并提供预后信息。CT是最常见成像技术，因为其随时可用、快速、允许接触易感创伤患者，并快速识别需要立即干预的手术病变。因此，CT成像通常用于损伤后颅内问题的初始评估和管理。CT使用从不同角度拍摄多个X-射线图像的计算机处理组合来生成大脑特定区域的横截面图像，可以检测脑水肿、梗塞、出血和骨折。目前已经开发了几种CT评分来帮助确定TBI严重程度和预测病死率，分别包括Marshall CT评分和Rotterdam CT评分。

作为一种补充技术，MRI比CT扫描提供更高的结构灵敏度，包括更好的组织对比度，更少的伪影以及不使用电离辐射或放射性示踪剂。由于其敏感性增加，特别是对于某些类型病变，例如可能极大影响预后结果的弥漫性轴突损伤，MRI提供比CT更好的预后信息。此外，MRI对于识别TBI病理变化非常重要，例如血管源性水肿与细胞毒性水肿。然而，MRI可用性、成本、扫描时间长短、限制某些金属设备使用的磁场以及在急性恶化时无法快速接近患者，阻碍MRI更广泛使用。

值得注意的是，大多数TBI患者是轻微症状患者，包括脑震荡。使用传统成像方式，例如头部CT扫描，这类患者神经组织通常没有异常。虽然大多数轻微TBI患者在受伤后数天至数周内无症状，但许多患者会出现持续认知、神经心理和躯体症状，称为“持续性脑震荡后综合征”。最近，一些研究认为脑震荡后症状可能比既往报道更常见。传统成像方法无法检测随后出现持续症状患者的大脑异常，这是预测轻微TBI临床结果的主要挑战。在某些情况下，使用更先进神经影像学技术，例如弥散张量成像、功能性MRI（fMRI）、脑磁图、磁共振波谱（MRS）和单光子发射CT，可更好发现和描述这些病变。

fMRI能非侵袭提供脑外伤病理生理及功能信息，对脑外伤严重程度、认知功能损伤、结构和功能重组、微量出血灶及预后评估等方面，提供有价值的信息，它是脑影像领域最常用的一种非损伤性活体脑功能检测技术。目前fMRI主要包括血氧水平依赖功能成像（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging,BOLD-fMRI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging,DTI）、MRS、磁敏感加权成像和灌注成像等。急性轻型脑外伤患者多有不同程度记忆力降低、头晕头痛、抑郁烦躁、情绪低落等表现，对患者认知功能带来较大影响。

BOLD-fMRI发现边缘回、扣带回、额叶、颞上回以及颞中回等脑区异常，易对患者思考和认知功能带来直接影响，也会降低患者记忆加工和情绪控制等能力，与患者外伤后综合征有关。再者急性轻型脑外伤患者多存在不同程度平衡和协调能力降低，fMRI也提示这可能与小脑受损相关。DTI是目前测定活体神经纤维走行的惟一无创方法，是检测早期白质损伤的最佳手段。

目前，DTI技术应用于脑外伤研究，主要集中于白质纤维走行较密集的胼胝体、内囊与海马等。轻微TBI患者受伤后6～12个月可能出现脑白质纤维结构完整性丧失，这可能与患者抑郁和睡眠障碍有关。弥漫性轴索损伤可能是轻度脑外伤的主要病理特征，但并不能通过常规MRI检测出来，DTI有望成为轻度脑外伤诊断的客观影像学依据。

应用多种新型fMRI成像技术，如DTI联合MRS、BOLD-fMRI联合DTI等研究某一疾病是目前研究热点。ZHANG等应用静息态fMRI及DTI研究，发现轻度TBI在执行空间导航工作记忆时，左侧背外侧前额叶皮质活动增强；同时胼胝体膝部及体部的部分各向异性值异常，双侧背外侧前额叶表观弥散系数值降低。CHERUBINI等对正常人和TBI痊愈患者分别进行皮质功能区间的解剖重建，显示TBI患者激活区间的激活方式及神经活动网络与正常对照组不同。fMRI使研究者对轻度TBI影像学认识深入到脑功能和脑微观结构改变的水平，为解释临床轻度TBI患者所出现的临床症状提供影像学依据。

目前，CTA已成为很多医院急诊常见诊断方法，而这对于TBI患者来说也是十分重要。外伤性脑血管病过去被认为是一种极罕见疾病，近年来，由于神经影像学飞跃发展，越来越多外伤性脑血管病被报道。而颈内动脉和椎动脉系统损伤如果不及时发现和治疗，由此导致的致残率和病死率可达到25%和59%。

脑外伤引起的脑血管疾病包括颈动脉或椎动脉夹层、假性动脉瘤、颈内动脉海绵窦瘘等，导致患者出现出血或者缺血性症状。尽管DSA是诊断脑血管疾病的金标准，但耗时较长的特性限制其在TBI患者的应用。CTA具有微创、快速、经济的优势，且其筛查颅脑血管损伤的准确率与DSA类似，因而有学者认为CTA可替代DSA作为筛选外伤性脑血管病的首选方案。

尽管CTA敏感性依然低于DSA，但目前CTA可快速在急诊间完成，且同时可进行CT检查。因此，我们建议对于条件允许的医院，可在急诊同时完成TBI患者CT扫描和CTA检查。

4. TBI病理生理过程

TBI通常分为两个不同阶段：原发性损伤和迟发性继发性损伤。原发性损伤源于施加于头部的外部物理力，导致颅骨骨折、血肿以及脑组织变形和破坏，包括脑挫裂伤和弥漫性轴突损伤。继发性损伤会随着多种分子和细胞通路激活，随时间推移而发展。

损伤过程中轴突拉伸会导致跨膜离子通道失调和轴突传递受损，受损轴突可能容易受到继发轴突切断和脱髓鞘影响。离子通透性和兴奋性神经递质释放改变，特别是谷氨酸释放，通过能量耗竭和自由基释放进一步加剧损伤。细胞通透性改变也会增加钙流入，从而导致线粒体功能障碍，引发进一步能量匮乏以及坏死和凋亡过程。

TBI过程细胞变化以及各种因子释放，可能导致细胞毒性或血管源性脑水肿发展以及自动调节紊乱。一旦颅内容物体积增加超过颅内空间代偿能力，颅内压就会升高。创伤后早期癫痫发作会导致能量消耗和能量供应之间不平衡。TBI患者可能发生另一种电干扰（扩散性去极化），继而导致无氧代谢和能量底物消耗，这导致患者临床预后更差。

创伤直接影响血脑屏障的完整性，血脑屏障通透性增加会导致血管源性水肿形成和促炎状态激活。炎症通常是由颅内小胶质细胞介导形成，可提供神经保护或加重继发性损伤。TBI患者常有颅外损伤（如四肢骨折、胸部和腹部创伤）和大量出血。这些可引起缺氧或动脉低血压，并引发全身炎症反应综合征，从而进一步加重继发性损伤的发展。这一系列复杂事件在创伤后几分钟开始，但可持续数周甚至数月，尤其是炎症反应导致颅内一系列病理生理变化。

5. TBI急诊快速诊治

目前关于TBI患者诊断和治疗策略已比较成熟，如何快速完善术前准备，降低转运时间是影响TBI患者预后的重要因素。当急诊接诊TBI患者后，护理人员应立即检查气道，保持呼吸道通畅并给予氧气吸入；评估生命体征后，立即建立静脉通道。同时医师询问病史及服药史，完成初步查体以及格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale,GCS）评分，对患者病情进行简要评估和急救处理，根据患者生命体征判断脑疝风险，酌情给予降低血压及颅内压的治疗等。

急诊CT和CTA应同步完成并迅速评估是否需进一步行DSA检查，初步评估后迅速转至抢救室行心电、血压、血氧饱和度监测，转运途中务必保持患者呼吸道通畅，头偏向一侧，防止呕吐物窒息。医生应根据患者影像学检查，制定进一步治疗方案，同时护士立即抽血完成血常规、凝血功能、肝肾功能、电解质、血糖、尿常规等术前检查，根据患者一般情况和CT情况酌情干预患者血压，适时使用脱水剂降低颅内压。

符合手术适应证的患者第一时间通知手术室，应在抢救室就做好备皮、导尿等术前工作，加快患者手术进程。因此，对常规TBI患者救治流程进行优化，积极争取抢救时间，从急诊接收患者开始，在最短时间内完成患者检查、评估等工作，并根据评估结果和影像学结果进行术前快速处理，积极准备下一步治疗方案，可提高抢救质量和效率。

6. 脑外伤管理

6.1 神经系统临床检查

临床检查是一种明确患者病情进展和决定是否手术干预的基本手段。基础检查依赖于GCS评估以及瞳孔直径和对光反应性的情况。完整GCS评估存在一些障碍：气管插管排除言语反应，面部损伤会阻碍眼睛睁开，因此运动反应仍是GCS主要可评估组成部分。对于深度镇静患者，神经系统评估可能需要镇静暂停（唤醒试验），这可能导致动脉高血压，并且在颅内压顺应性降低患者中，颅内压会短暂升高。

然而，唤醒试验可帮助识别重要临床变化，例如：进行性脑干损伤迹象，手术清除血肿后症状改善，或酒精以及其他物质中毒情况的测试。该测试可能会对患者临床管理产生深远影响，如对病情恶化患者进行更积极干预，或对恢复良好患者缩短插管和通气时间。

高达40%TBI患者在重症监护室前48h内表现出明显恶化。神经系统恶化目前定义为GCS评分下降2分，瞳孔不对称或瞳孔反应性丧失，或CT状态恶化，足以需要立即进行药物或手术干预。TBI患者神经系统恶化与颅高压和不良预后显著相关。这种恶化通常是由于新的或扩大的颅内病变，可能需要手术清除血肿。

了解神经系统恶化变得越来越重要，出血性病变可在数小时或数天内扩大。因此，对于昏迷TBI患者来说，规律查体至关重要，如果患者出现瞳孔直径或者对光反射变化、GCS评分下降、病理征改变或生命体征不平稳，应立即进行CT复查以便及时发现具有再次手术指征的患者。

6.2 颅内压监控和颅高压治疗

自20世纪80年代以来，颅内压监测一直是TBI护理基石。进行颅内压监测的一个主要原因是TBI后颅内压增高会引起一系列病理变化。急性颅内压增高可能会出现脑疝压迫脑干迅速致死或者由于临界脑灌注压降低导致大面积脑缺血。脑创伤协会指南指出：对于所有重症TBI（GCS 3～8分）和CT扫描异常可挽救患者，应监测颅内压。

目前常见颅内压监测技术有两类：侵入性颅内压监测技术和非侵入性评估颅内压技术。脑室内颅内压监测仪置管测量脑室压力是目前测量颅内压金标准，因为它是最准确、低成本和最可靠颅内压监测方法。脑实质内换能器是侵入性颅内压监测第二种最常见设备。尽管这种设备在置入时非常准确，但随着时间推移，存在一定程度零点漂移，这可能导致测量误差。

非侵入性评估颅内压技术的原理有些基于形态学特征（MRI、CT和眼底镜检查），有些基于生理变化（经颅超声多普勒、鼓室压力测量、近红外光谱、脑电图等）。非侵入性测量颅内压的方法受到不同测量者之间的误差、培训需求以及缺乏标准化方法的限制。最重要的是还不够准确，无法替代侵入性方法。然而，当侵入性颅内压监测无法使用或患者家属拒绝进行侵入性颅内压监测时，这些仍然是备选方法。

颅高压治疗方案的内容，各个中心各不相同，但通常包括使用机械通气、镇静和控制高热来预防颅内压升高并积极进行干预治疗。对于颅高压，第一级治疗策略包括高渗输注和脑脊液引流进行颅内压管理。难治性颅高压需要更积极治疗，包括低体温、代谢抑制和深度镇静、减压开颅手术和控制二氧化碳分压，但这些治疗可能产生不良反应。颅内压监测仍是重症TBI监护不可或缺的一部分，但1%～7%病例出现出血和感染等并发症，因此积极寻找非侵入性替代方法进行颅内压监测是临床重点。

6.3 去骨瓣减压术

颅骨切除减压术可有效降低颅内压，但随机对照试验结果显示：去骨瓣加压的结局，因患者情况不同而有所不同。在随机双盲临床试验中，当出现轻度颅内压升高时，颅骨切除减压术并未改善结局。然而，在难治性颅内压增高的情况下，手术风险和获益平衡会发生变化。

例如，在RESCUE-ICP研究中，针对难治性重度颅高压患者的颅骨切除减压术被证明可降低病死率并改变神经系统结局，尽管很多患者仍是重度残疾，但使更多患者至少可在家中生活。这些发现强调遵循积极干预的分级顺序的重要性，从伤害风险最小的干预开始，然后升级到更高且可能更有害的治疗强度。此外，循证医学证据强调需根据患者个体临床情况和干预时的情况选择干预措施。

手术减压作为大面积脑挫伤和水肿引起的难治性颅内压增高的最后一步治疗，通常会导致较大颅骨缺损，进而导致严重并发症（例如硬膜下积液、脑移位时颅骨缺损导致头皮凹陷和脑积水等）。在中国，颅骨修补术通常在去骨瓣减压术后6个月完成。支持去骨瓣减压术后早期颅骨成形术的安全性和有效性证据尚无定论。

病例对照队列研究比较去骨瓣减压术后5～8周接受早期颅骨成形术患者与术后至少12周接受晚期颅骨成形术患者的结局，发现早期颅骨成形术患者预后优于晚期颅骨成形术。此外，与接受晚期颅骨成形术患者相比，接受早期颅骨成形术患者脑灌注也有所改善。因此中国颅脑创伤委员会建议，如果没有禁忌证，应尽早进行颅骨成形术。

6.4 重度TBI低温治疗

尽管低温治疗已被报道在中国、欧洲、日本和美国等多个国家治疗1000多例重度TBI患者，然而，轻度至中度低体温是否能改善重度TBI患者预后仍存在争议。短期轻度低体温（<48h）对重度TBI患者无效，因为早期复温期间颅内压反弹升高，这可能对结局产生不利影响。长期体温过低可能会避免颅内压反弹升高的风险。

一项针对美国和加拿大232例重度TBI患者的多中心随机对照试验对受伤后2.5h内患者进行短期（48h）轻度（33°C）低体温治疗，并没有改善患者预后。相比之下，在中国进行的随机对照试验比较长期轻度（>5d）低温疗法对重度TBI患者结局的影响，发现严重TBI后长期轻度体温过低可显著降低颅内压，改善脑组织氧合，并改善患者预后。但目前这些单中心数据仍不能令人信服，因此，需要多中心随机对照研究，确认长期轻度低体温治疗严重TBI的有效性。

7. TBI标志物

由于脑损伤每年都会造成经济负担，这促使研究人员寻找有效、安全和廉价的TBI监测方法和预后标志物。TBI可能涉及创伤后立即出现原发性损伤和继发性损伤，导致一系列分子和细胞反应，这些反应在创伤后持续很长时间，导致神经元和星形胶质细胞损伤、轴突破坏和炎症，在这个过程会释放或者出现很多细胞因子、外泌体等，成为预测TBI标志物。整合生物标志物、临床检查和影像学技术，可正确检测TBI严重程度、预测结局，并评估TBI后对临床治疗的反应，因此需要TBI生物标志物来推进神经保护和改善预后。

7.1 轻微TBI标志物

轻度TBI患者大多在受伤后数天或数周内无症状。CT、成像光谱和MRI等神经影像学技术评估轻度TBI，因为影像学检查无法检测到微小神经和结构变化，液体生物标志物是评估TBI病理生理学更准确工具。轻度TBI也常见于军事行动，包括战时和训练期间。与脑震荡类似，可使用生物标志物水平评估病情严重程度。当生物标志物血液水平恢复到预设临界值以下时，有助于协助决定是否恢复工作。

Tau是一种微管相关蛋白，主要在神经元表达，以稳定轴突微管。TBI相关脑缺血诱导Tau过度磷酸化，提示TBI可导致慢性神经退行性变和认知障碍。TBI后炎症生物标志物测量可能有助于疾病进展监测、损伤诊断和长期结果预测。目前研究集中于针对髓鞘碱性蛋白（myelinbasicprotein,MBP）、S100钙结合蛋白B（S100 calcium binding protein B,S100B）和谷氨酸受体等预选抗原的自身抗体。

MARCHI等证明，在反复脑震荡的足球运动员中，抗神经胶质蛋白S100B抗体升高。S100B蛋白水平还可提示TBI后CT无异常，从而减少不必要CT扫描。尽管S100B可保护神经元免受TBI后炎症影响，但它们会增加导致神经退行性变的Tau蛋白磷酸化，因此可能与TBI后神经退行性病变相关。

由于轻微TBI往往无症状，患者随访依从性较差，目前尚无肯定的影像学依据能预测轻微TBI预后。因此，开发预测轻微TBI预后的生物标志物有一定临床价值，在一定程度上反映神经元、轴突或神经胶质细胞损伤，对长期预后可起到警示作用。

7.2 重症TBI的预后

TBI生物标志物也可用作急诊科、神经重症监护病房受伤较重患者的预后工具，甚至用作出院后的预后评估工具。一项来自神经重症监护病房的数据表明：TBI后12～36h内血清S100B水平与患者预后相关，与6个月时格拉斯哥预后量表（Glasgow outcome scale,GOS）评分呈显著相关性，血清S100B水平>0.7ng/ml提示100%病死率。较差神经系统预后与血清S100B、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein,GFAP）水平升高有关，他们是重度TBI患者不良结局的强预测因子。

重度TBI患者急性S100B、GFAP和泛素羧基末端水解酶L1（ubiquitin C-terminal hydrolaseL1,UCH-L1），与损伤严重程度和临床结局显著相关，3个标志物联合预测价值能够区分有利与不利的结果以及生存与死亡。

一项涉及178例TBI患者的前瞻对照研究报告：血清神经元纤维素（neurofilament light,NF-L）独立预测TBI后9个月的临床预后。SHAHIM等也发现NF-L初始血清水平与12个月随访时GOS量表评估的临床结果相关。TBI后炎症因子变化可能有助于疾病进展监测和临床预后评估。

TBI过程中活化的小胶质细胞和白细胞，通过释放炎性细胞因子激活炎症反应。这些细胞因子包括白细胞介素（interleukin,IL）IL-1、IL-6、IL-8、IL-10和肿瘤坏死因子（TNF-α）。此前已有研究发现血清IL-1β水平升高与TBI严重程度以及预后相关，而TBI后血液IL-6水平升高往往提示患者预后较差。半乳糖凝集素-3（Galectin-3）属于凝集素家族成员，它参与TBI病程中小胶质细胞活化，其血清浓度水平与TBI病死率有一定关系。

总的来说，无论是在重症监护室监测重度TBI患者，还是在急诊室对轻度和中度TBI患者进行分类，都需要一种快速、简单的基于生物标志物的诊断策略来管理TBI患者。TBI蛋白生物标志物是一种很有前途的诊断和预后工具，最终可能改善患者治疗和康复方案。一些生物标志物可能有助于制定轻度TBI或脑震荡管理指南，包括重返工作岗位、值班或体育/体育赛事的决定，同时为TBI后遗症患者提供其他短期和长期干预机会。此外，生物标志物作为早期结果预测因子，可指导临床治疗方案。随着基于生物学信号的蛋白质生物标志物检测加速发展，TBI管理和治疗有望在未来取得重大进展。

8. 结论和未来方向

TBI预防和护理方面取得很大进展，如建立更多神经外科重症监护病房、增加脑监护仪可用性、脑成像发展以及循证指南制定，为改善TBI治疗做出贡献。鉴于TBI发展过程中病理学的异质性，个体化医疗和组合疗法在TBI领域的重要性越来越显著；因为单一干预措施无法解决该疾病过程中的所有病理机制。目前一些方案，包括优化神经重症监护，开发手术干预策略，应用神经保护性药物疗法成为TBI研究重点。由于病理生理异质性导致TBI临床研究与其他疾病的随机对照试验方法不一致，这可能也是大量随机对照试验未能证明一些药物或治疗方法对这种疾病有任何益处的原因。

来源：郑永涛,徐灿鑫,卞留贯,等.创伤性脑损伤流行病学、病理生理、诊治与预后标志物[J].中国微侵袭神经外科杂志,2024,28(09):543-551.

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