作者：余倩，于涛，天津中医药大学第一附属医院/国家中医针灸医学临床研究中心

血管性痴呆（vascular dementia，VD）是由脑血管疾病引起的严重认知功能障碍综合征，其临床表现为理解迟缓、记忆力下降、认知功能障碍、心理社会障碍和睡眠障碍等。VD仅次于阿尔茨海默病，是老年痴呆症的第二大常见病因，其患病率与发病率约占北美和欧洲痴呆病例的15%～20%，约占亚洲65 岁以上人群痴呆病例的15%～40%，65 岁以后每5～10 年患病率似乎翻一番。

目前全球约有5000 万患者受痴呆影响，预计到2050 年这一数字将翻3 倍，且认为亚洲地区VD的发病率和患病率均高于北美、欧洲地区。因此，亟待探索有效的VD治疗方法具有重要的临床意义。

1. VD的中西医疗法及不足

西医多使用兴奋性氨基酸受体拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂、钙离子拮抗剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、吡咯烷酮类、改善脑循环、脑代谢类药物缓解症状。研究表明最适合的治疗药物是胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，但结合其有效性和副作用方面，这2 种药物均不属于VD患者治疗的靶向药物，其他抗血小板药物或他汀类药物也不能提供有效的干预，且都有各自明显的用药局限。

中医多使用具有活血化瘀通络、益气滋阴养髓功效的汤药、针灸、拔罐、湿敷、埋线、耳针、电针等，但由于大量VD的中医辨证分型尚缺乏统一分型标准，导致中医的各治疗方法也无统一标准、缺乏统一的评价指标；且大多数治疗方法以近期疗效观察居多，缺乏长期的有效性观察。

重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）可在一定程度上改变神经细胞膜的形态、增强细胞分化及神经细胞的增殖、增强突触可塑性、促进大脑神经元的修复与再生，因此磁刺激等非药物干预已成为一种有益的治疗策略，有望成为VD治疗领域的有力补充。

2. 经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）的基本原理

TMS利用脉冲磁场作用于中枢神经系统（主要是大脑），可改变皮质神经细胞的膜电位，使其产生感应电流，影响脑内代谢和神经电活动，引起一系列生理和生化反应。rTMS 具有连续可调的重复刺激，低频rTMS刺激（＜1 Hz）会降低皮质兴奋性，具有抑制作用；高频rTMS 刺激（＞5 Hz）会增加皮质兴奋性，在大脑中产生兴奋作用。

目前rTMS在各种神经系统疾病（卒中、帕金森病、肌张力障碍、慢性疼痛综合征、耳鸣、癫痫、痉挛综合征）、精神系统疾病（抑郁和焦虑）及康复医学领域得到广泛运用。

3. rTMS治疗VD的作用机制

3.1 防止细胞凋亡

细胞凋亡是受损细胞自我死亡的过程，rTMS 治疗可以通过调节神经元的兴奋性和突触可塑性，促进神经元的生存和功能恢复，从而减少细胞凋亡。此外，rTMS治疗还可以促进血液循环和氧气供应，改善脑部代谢，进一步减少细胞凋亡。

一项早期研究报告通过对脑缺血性大鼠使用rTMS（频率为0.5 Hz、最大输出强度为1.53 T、每次30个脉冲刺激、1 次/日、连续治疗5 d），结果显示rTMS治疗能减少大鼠缺血性脑组织中的一氧化氮含量并抑制缺血半球细胞凋亡。

在另一项VD 大鼠研究中给予rTMS（频率为1 Hz、强度为0.5 T、每天600 s、2 周内持续治疗10 d）刺激，发现低频rTMS组VD模型大鼠抗凋亡蛋白Bcl-2 和N- 甲基-D- 天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）1 的表达明显升高，促凋亡蛋白Bax在VD模型大鼠海马CA1 区的表达显著降低，说明低频rTMS 可促进细胞存活并保护神经元。

王金华等使用参数为1.5 Hz、1.5 T、每个序列300 脉冲、连续刺激3 个序列、每个序列之间间隔2 min、冷却磁头的低频rTMS刺激，给予VD大鼠为期14 d的治疗后发现，低频rTMS组VD大鼠海马区Caspase-3和Bax表达减少，Bcl-2表达增多，说明低频rTMS 治疗可能通过抑制缺血损伤后凋亡途径和氧化应激损伤，从而对VD大鼠起到了神经保护的作用。

3.2 调节突触可塑性

突触可塑性是指突触连接模式和功能的改变，是学习和记忆的神经基础，增加突触结构和功能的可塑性是治疗神经系统疾病的重点之一。脑源性神经营养因子（brain derivedneurophic factor，BDNF）是一种学习和记忆所必需的重要神经营养因子，通过支持神经元生长和驱动α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionatereceptor，AMPAR）在突触可塑性中起重要作用；AMPAR 和NMDAR的激活在与突触可塑性和空间认知能力相关的长时程增强（long-term potentiation，LTP）诱导中具有重要作用；突触素-1 是突触可塑性的重要标志之一，与认知功能有着密切的关系。

rTMS可以通过调节这些受体来诱导突触可塑性。Luo 等在大脑中动脉缺血（middle cerebral artery occlusion，MCAO）大鼠缺血3 d 后给予大鼠高频rTMS（20 Hz、120%RMT）刺激，治疗2周后，发现BDNF的蛋白质和mRNA水平（促进TrkB信号传导的关键上游生长因子）均显着增加，rTMS通过激活BDNF-TrkB信号通路的传导，有效增强了梗死周围纹状体的神经发生和突触可塑性。

值得注意的是，Wang等发现rTMS（5 Hz、刺激强度为0.5 T、10 脉冲串/次）联合间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSCs）治疗有助于提高BDNF 和NR1 的mRNA和蛋白表达水平、增加海马CA1 区的突触可塑性。后续一项大鼠研究表明，通过高频rTMS（20 Hz、最大刺激器输出的33%）刺激可显著的上调Calb2、Zic1、Kcnk9、Grin3、谷氨酸能突触、5-羟色胺能突触、GABA能突触和多巴胺能突触等参与突触可塑性的功能基因，从而有效改善神经和认知功能。

3.3 调节神经递质

投射到海马体中的胆碱能神经元在学习和记忆功能中至关重要，VD的发病机制可能与胆碱能缺陷和胆碱能途径的破坏有关。因此，胆碱能在改善VD患者的认知功能起到重要作用。乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）是大脑中主要的胆碱能神经递质，在学习和记忆的处理中起着关键作用，AChE 和ChAT 是调节Ach可用性的关键酶。

抑制性神经递质γ-氨基丁酸（gammaaminobutyricacid，GABA）和兴奋性神经递质谷氨酸作为大脑皮质中2 种主要神经递质可促进神经可塑性，rTMS疗法被证明可影响GABA能系统。

Zhang 等探讨了rTMS（0.5 Hz、最大输出的70%、持续4 周）对VD大鼠模型海马认知功能和胆碱能活性的影响，发现rTMS 组大鼠海马体中的AChE 和ChAT 活性、海马CA1 区胆碱能神经元的密度均有显著增加，提示rTMS可能通过恢复胆碱能系统活性来改善VD导致的认知功能。

3.4 降低炎性因子水平

脑卒中发生后血脑屏障被破坏，而大量炎性因子的表达可能会进一步加重血脑屏障的损伤程度，促进细胞毒性反应，加重炎性细胞的浸润，加重神经元的损伤。徐敬斌等使用rTMS（1 Hz、持续4 周）对脑卒中后患者提供辅助治疗，结果发现如白细胞介素（interleukin，IL）-6、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和降钙素原（procalcitonin，PCT）等相关炎性因子水平均显著降低。

此外，一项临床试验报告了低频rTMS（1 Hz、80%MT、治疗4 周）对急性脑梗死患者血清IL-1β、hs-CRP、IL-6 水平的影响，结果表明，rTMS 组有效降低了以上相关炎性因子水平，减轻炎症反应，促进患者的神经和运动功能恢复。这也得到了另一项临床研究的支持，该研究通过rTMS（10 Hz、80%MT、治疗8 周）来观察脑卒中后损伤患者的血清神经影响因素和细胞因子的变化，结果显示患者血清中BDNF、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表达显著升高，IL-6、hsCPR 等促炎因子的表达显著下降，提示rTMS 对于抑制促炎因子的释放、增进脑内神经营养因子的表达具有正向作用，促进脑组织损伤的修复。

3.5 促血管再生

在衰老过程中，脑毛细血管密度的降低部分程度上会导致老年人发生血管认知障碍，且神经血管生成在维持大脑皮质和大脑其他部位的微循环起着至关重要的作用。相关动物研究表明，rTMS刺激可促进和维持大脑缺血或缺氧后的血管生成，并在一定程度上减少新生和现有的血管内皮细胞凋亡。

在缺血性损伤后的前期，细胞在缺氧缺血环境中释放血小板衍生生长因子受体β（platelet-derived growth factor receptor β，PDGFRβ）、VEGF 和胰岛素样生长因子结合蛋白，启动脑组织的血管新生。

一项研究通过使用41 Hz脉冲，每3 秒重复1 次，共200 次的θ爆发rTMS 治疗光血栓卒中模型大鼠，实验表明rTMS 有益地调节了A2 星形胶质细胞与脑微血管的关联，并高度诱导HIF-1α信号传导，减少了新形成的内皮细胞凋亡（如RECA1/Ki67/TUNEL 或RECA1/BrdU/TUNEL），促进与血管修复信号传导相关的受体PDGFRβ表达增加，血管生成的关键调节因子转化生长因子（transforming growth factor β，TGFβ）与VEGF 表达的增加，激活了多种内源性血管修复机制，促进和维持缺血后血管生成，并减少新生和现有血管内皮细胞的凋亡。提示rTMS 对梗死周围微脉管具有强大的保护和恢复功能，有效促进深层血管恢复和再生。

唐咏春等对脑梗死后抑郁患者选取治疗参数为10 Hz、刺激强度为90%MT、60 次刺激/序列、每周5 次、30 min/次、共治疗20 次的rTMS 刺激，结果显示患者血清中VGEF水平明显升高，说明VGEF可通过多种途径促进新生血管生成，从而保护缺血和退变神经元，引起大脑神经元再生。

3.6 调节肠道菌群

胃肠道和大脑之间的双向信号传导对于维持人体内部平衡至关重要。研究表明，肠道菌群及其代谢物可通过神经-体液调节或者免疫调节途径改善VD患者大脑中的神经炎症，反之VD患者脑区炎性因子改变会影响肠道菌群状态，这种大脑与肠道的双向调节作用被称为脑-肠微生物轴。因此若发生菌群微生态失调，将会导致中枢神经系统的异常，进而诱导VD的发生与发展，同时还可导致如高血压、糖尿病、高脂血症、肥胖等多种疾病的发生，这些疾病又是VD发病的危险因素，因此肠道菌群与VD的发生关系密切。

利用经颅磁刺激相应脑区，可维持肠道菌群稳态，并为预防及延缓VD的发生发展提供新的治疗靶点。通过促进肠道菌群的再平衡来减轻炎性因子的释放，是“脑病治肠”论治VD的潜在作用机制。

一项临床研究通过使用峰值刺激强度为1.2T、频率为0.5 Hz、脉冲时限100 μs的低频rTMS 对脑卒中后认知障碍的患者右侧前额叶进行刺激，同时联合益生菌治疗，连续治疗4 个疗程后显示观察组和对照组患者的简易智能精神状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）评分较治疗前均明显改善，因此认为低频rTMS会降低右侧额叶兴奋性，从而调节5-羟色胺和去甲肾上腺素水平，同时促进脑源性神经营养因子分泌，从而改善脑卒中后患者的认知功能。

4. 结论

根据目前的研究表明，rTMS可以通过刺激大脑皮质脑区，发挥保护大脑神经元、防止细胞凋亡、调节神经递质、改善突触可塑性、降低炎性因子水平以及促血管再生的作用，从而改善VD患者的学习记忆能力。但目前研究尚未确定rTMS治疗VD的特定机制，且关于rTMS的刺激部位、刺激频率、治疗周期、疗效持续时间、不良反应以及刺激改善的认知领域等方面仍存在争议，亟待进一步明确规范。未来需要进一步研究来证实rTMS 改善认知的靶向机制，以期为rTMS 治疗VD提供更高的循证医学证据。

来源：余倩,于涛.重复性经颅磁刺激治疗血管性痴呆机制的研究进展[J].神经损伤与功能重建,2024,19(10):597-599.

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