作者：赵亚宁，胡涛，王一鸣，任子阳，陈胜利，山西医科大学第五临床医学院神经外科

颅内感染是神经系统病变开颅术后常见且预后较差的并发症。神经外科临床手术的手术时间长、手术方式复杂、侵袭性操作较多、对手术环境要求较高等特点均可增加感染风险。研究表明，性别、糖尿病、手术部位、肿瘤性质、脑脊液漏、使用类固醇类药物、术后颅内积气、高脂血症、白蛋白/球蛋白比降低以及高胆固醇等一系列独立因素均与术后颅内感染有关。

随着医疗技术及设备的发展，手术环境得到质的改善，但颅脑手术术后感染率仍然居高不下。近来，肝素结合蛋白(heparin-binding protein， HBP)、血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A，SAA)、中性粒细胞CD64(neutrophil CD64，nCD64)作为新型感染标志物，在敏感性、特异性方面具有独特优势，并且检测方法简便快捷，在感染诊断、疗效评估、预后判断等方面具有广泛的临床应用前景。本综述对HBP、SAA、nCD64在早期颅内感染中的诊断价值、临床应用及检测方法等方面的研究进展进行概括归纳，为临床提供参考。

1. 常规感染标志物及金标准

开颅术后患者出现发热症状后，首要处理措施为血液、腰穿脑脊液化验检查，包括白细胞、中性粒细胞比、降钙素原、C反应蛋白等常规化验。临床医生通常会将白细胞作为早期感染指标，当脑脊液白细胞增高后，会经验性地使用抗生素。白细胞增高的原因远不止有感染一个因素，比如开颅手术造成脑损伤，术后非感染或中枢性发热是常见的临床现象。研究表明，术后早期阶段，白细胞计数升高是一种身体应激反应。

当机体处于应激状态时，交感神经被激活，导致儿茶酚胺和皮质醇分泌增加。儿茶酚胺可促使白细胞从储备池进入循环池，而皮质醇则促进骨髓释放白细胞，并减缓白细胞从血管中移出，进而导致血液中白细胞数量的增加。然而，尽管这些常规指标对感染具有较高的敏感性，但其特异性较低。因此，临床上早期确定感染的病原体种类，对于指导临床上用药非常重要。由于抗生素对细菌性感染有效，而经验性地使用抗生素可能会导致患者二次感染并加重细菌耐药性，从而延误病情。

目前脑脊液细菌培养仍是诊断颅内细菌性感染的金标准，但其培养细菌的周期较长且阳性率也较低，对于一些病原学培养也很难明确的致病菌以及非细菌性感染，需要更加复杂的技术手段进行鉴别，如高通量测序技术，其检验结果需要较长的等待时间，而在等待期间一些患者的病情可能已经发生了改变，从而降低检验结果对患者诊疗的参考价值，同时也会直接影响医生对病情的判断以及患者的预后。这些复杂的检测方法不仅需要医院具备先进的检测技术和高水平的实验室，而且对于患者来说也是一种经济负担。因此寻找能够早期快速准确、操作简单、费用低廉且能够在各级医院开展的诊断颅内感染的指标或因子具有重要意义。

近年来，HBP、nCD64、SAA是研究比较多的新型感染标志物，受到越来越多的关注。与传统感染指标相比，HBP、SAA、nCD64在敏感性、特异性方面具有独特优势，并且检测方法简便快捷，适合在各级医院开展，在感染诊断、疗效评估、预后判断等方面具有广泛的临床应用前景。

2. 肝素结合蛋白

HBP是一种储存在人体嗜中性粒细胞嗜苯胺蓝颗粒中的蛋白质，属于胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶家族的成员。在健康人的血液和脑脊液中，HBP水平非常低，一般不超过10 μg/L。然而，当机体局部或轻度细菌感染时，细菌表面蛋白或释放的内毒素会激活中性粒细胞，导致HBP在一个小时内大量释放到血液和脑脊液中。

最近的一项荟萃分析研究涵盖了3 868例可能患有脓毒症的患者，评估了HBP诊断细菌感染的有效性，结果显示，与其他指标相比，HBP具有更高的敏感性和特异性，同时，HBP水平在细菌感染诊断前24 h内明显增加。Obreja等研究发现，相比于病毒性脑膜炎(viral meningitis， VM)，化脓性脑膜炎(purulent meningitis， PM)患者的脑脊液HBP水平增加数十倍(P<0.05)，并且与传统感染指标相比，脑脊液HBP水平对PM患者的诊断更加准确。

Kandil等研究收集了90例脑膜炎病例，结果显示，PM组脑脊液及血清HBP水平明显高于VM患者。Obreja等针对开颅术后患者进行的研究发现，与非细菌性脑膜炎组相比，细菌性脑膜炎组脑脊液HBP水平显著增加，并且无论是否接受经验性抗感染治疗，HBP水平的差异均无统计学意义，进一步证实了Kandil等的研究结论。研究发现，HBP水平的升高不仅提示颅内感染的加重，还提示患者的死亡风险增加。以上研究结果均表明，HBP作为诊断细菌性感染标志物具有临床应用前景。

目前，HBP的检测方法主要有ELISA法、胶体金免疫层析法、免疫荧光层析法。ELISA方法存在操作复杂、耗时长等缺点，并且不能进行床旁检测。胶体金免疫层析法具有准确性和稳定性不高的局限性。免疫荧光层析法主要应用荧光物质进行标记，并以固态和液态形式存在于试剂盒中，能快速、准确、高灵敏度地定量检测人血浆及脑脊液中的HBP，试剂盒成本低，且适用于检测设备较落后的基层医院；试剂盒中直接加入样本即可进行检测，操作简便，易于组装，适应用于床旁和急诊检测，能快速指导用药。

3. 血清淀粉样蛋白A

SAA是淀粉样变组织中淀粉样蛋白A的前体，由肝脏内的纤维母细胞和巨噬细胞合成，属于正向急性相反应蛋白。SAA可以作为多种疾病的诊断、病情监测和预后随访的生物标志物。在健康人体内，SAA含量较低，但当机体感染时，在3～6 h内迅速上升，并且上升的幅度有很大的差异，当机体发生轻度炎症时，SAA水平可增高10～100倍，而在严重细菌感染和慢性炎性疾病急性恶化期时，血清中SAA含量可增高1 000倍。

专家共识指出，在感染性疾病中，SAA可作为一个独立因素来评估疾病和炎症的严重程度。当患者体液中SAA水平>500 mg/L时，提示病情危急。在评估预后方面，经抗菌药物治疗24 h后，SAA水平下降30%就认为治疗有效，这对于医生在等待细菌培养结果时准确使用药物具有重要意义。SAA水平下降幅度越大，提示患者病情预后越好。研究表明，SAA在颅内感染诊断的灵敏度为90.9%，特异度为86.4%；林哲等研究表明，SAA诊断颅内感染的敏感度和特异度分别为76.31%、80.89%。因此，SAA在抗生素的准确使用、疾病的严重程度评估和预后方面都具有重要的应用价值。

检测SAA主要以具有稳定的重复性及可靠性的试剂盒方式进行，中国已经批准上市近60种SAA检测试剂盒，可用于全血、血浆、血清以及脑脊液的检测，大部分试剂盒是使用抗原抗体特异性结合的方法进行检测的。在临床上最常用的是胶乳增强透射比浊法。该方法是将含有SAA抗体的胶乳颗粒与体液标本中SAA抗原混合后，通过凝集反应产生透射吸光度值的改变，将检测出的透射吸光度值与标准曲线进行对比，计算出体液标本中SAA的水平。这种检测方法具有灵敏度高、操作简单快捷、线性范围广的特点，而且可以用于自动化仪器进行大样本的检测。

4. 中性粒细胞CD64

CD64是一个相对分子质量为72 kDa的跨膜糖蛋白，在单核细胞、巨噬细胞、粒细胞和树突状细胞中表达。CD64参与先天性和适应性免疫反应，并参与IgG调理的吞噬作用、抗体依赖的细胞毒作用以及免疫复合物的清除过程。CD64在细胞免疫和体液免疫中起到了桥梁的作用，例如介导炎症因子的释放。在机体没有感染或处于非病态静息状态下，nCD64表达水平较低(平均每个细胞约为1 400个受体)。

当机体受到体外病原体入侵时，微生物壁成分、补体分裂产物和某些促炎细胞因子会致使nCD64表达上调。nCD64在中性多形核白细胞表面表达量的上调被认为是对细菌感染的先天免疫应答的早期反应。中性粒细胞被激活后，nCD64表达会在短时间内(大约4～6 h)升高。一旦感染刺激停止，nCD64水平在48 h内会下降，并在大约7天内恢复到正常基线水平。

此外，nCD64的表达不受年龄和机体免疫状态的影响，适用于各个年龄段和免疫状态较差的人群。Gao等通过临床研究证实了nCD64是细菌感染临床诊断的敏感指标，特别是在监测感染和评估抗生素疗效方面。尹鹏研究证实了nCD64在颅脑术后颅内感染早期诊断的灵敏度为93.75%。因此，nCD64可以反映患者术后早期感染的情况，指导临床早期用药。

nCD64检测标本只需要少许血液或体液(50 μL左右)，采集方便，且实现了半自动化检测，方法简单迅速便于在临床应用。目前，流式细胞仪检测细胞表面的nCD64较为常见。对于nCD64检测结果，常见的有3种形式：nCD64平均荧光强度中位数、nCD64阳性细胞百分比以及nCD64指数。其中最常用的指标nCD64指数在反映疾病状态方面具有较好的重复性和准确性。近年来，研究人员推出了新的检测方法和设备，如微流体生物芯片和智能手机成像芯片。这些方法和设备可以直接检测体液标本，无需任何处理，可以床旁进行检测。

5. 小结与展望

脑脊液及血液化验指标在神经外科术后早期颅内感染的诊断中具有重要作用，HBP、SAA和nCD64单独检测或联合检测是早期颅内感染初筛指标的补充，能够帮助快速识别颅内感染类型，指导正确使用抗菌药物。由于这3种指标在感染早期都会迅速升高，并在感染控制后迅速下降，因此在患者进行开颅手术后动态监测HBP、SAA和nCD64有助于早期发现颅内感染，并在使用抗菌药物过程中监测治疗效果，对神经外科颅内感染严重并发症的诊治具有重要的临床指导作用。

HBP、SAA、nCD64的检测方法简单快捷，适合各级医院开展。合理应用HBP、SAA和nCD64将在颅内感染的诊断、鉴别、病情监测和预后评估中发挥重要作用。未来将进一步深入研究新型的化验指标在神经系统疾病方面的应用，并探索多种指标联合应用的可能性。

来源：赵亚宁，胡涛，王一鸣，等. HBP、SAA、nCD64在颅内感染早期诊疗中作用的研究进展[J]. 中南医学科学杂志，2024，52(4):685-688. 

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