作者：姚晓英，复旦大学附属妇产科医院

复方激素避孕方法（combined hormonal contraception，CHC）中的雌激素成分在激素避孕中起着重要作用，其功能体现在：（1）对下丘脑-垂体轴发挥负反馈作用，从而抑制参与卵泡成熟和排卵的促性腺激素。（2）稳定子宫内膜，减少不规则脱落。（3）增强孕激素成分的避孕效果。自首个复方口服避孕药（combined oral contraceptive，COC）问世以来，CHC已从大剂量（150 µg）雌激素配方转变为小剂量（10～20 µg）配方，也不断发展出了复方避孕针、阴道环和透皮贴等非肠道剂型。CHC在高效避孕的同时，对心血管的影响尤其是血栓风险也越来越受到重视。尽管大多女性适合使用CHC且效果良好，但在权衡长期避孕需求与同时存在的各种健康状况的治疗与管理问题时，必须考虑CHC的安全性和副反应。本文复习了CHC制剂中的雌激素种类及药代动力学特点，并重点对比了这些制剂的雌激素含量及体内最大血药的浓度。

1  CHC中的雌激素种类

炔雌醇（EE）是CHC中最常用的雌激素，它是一种强效合成雌激素（与大多数天然激素类似物一样），与雌二醇（E2）的代谢效应类似但不完全相同，因其半衰期较长且代谢较慢，所以不受给药方式的影响［1］。而一些新型复方避孕制剂采用的是天然雌激素，如戊酸雌二醇（E2V）+孕激素地诺孕素、17-β雌二醇+醋酸诺美孕酮、雌四醇+屈螺酮。与EE相比，这些雌激素对止血、纤维蛋白溶解标志物和血脂的影响似乎较弱［2］。与E2V相比，CHC中的EE对血清蛋白质组的影响更大［3］。

2  口服E2和EE的代谢

口服后E2吸收迅速。E2V口服后在胃肠道吸收过程中迅速水解并转化为E2（1 mg E2V含有0.76 mg E2）。循环E2水平是剂量依赖性的，单次口服2 mg E2后，6～10 h内可观察到最高血浆E2水平为110～180 pmol/L。口服4 mg E2，血药浓度呈线性增加，但在8 mg以上吸收则不完全。E2的生物利用度很低，这是由于肝脏的首过代谢，约95%的E2在进入循环系统之前被代谢［4］；循环中约38%～60%的E2与性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）和白蛋白结合，因此仅约2%的E2呈游离形式且具有生物活性［5］。并且，在口服E2期间，随着血清SHBG水平升高，游离E2量进一步降低。

E2在肠道中代谢为活性较弱的雌酮和硫酸雌酮。大量E2通过胆汁排出［6］，通过高效的肠肝再循环，重吸收后进一步代谢，以葡萄糖醛酸和硫酸盐的形式主要在肾脏和粪便中排泄，很少经肾小管重吸收［7］。最终54%通过尿液排出， 6%通过粪便排出。E2的终末半衰期约为13～20 h［8］。

口服EE迅速完全吸收［9］，同样存在肠肝循环。EE的肝脏首过效应不如E2高，EE的平均口服生物利用度约为45%，个体间的变异性很大，在20%～65%之间［10］。与E2不同，EE不与SHBG结合［10］，终末半衰期为10～20 h ［8］。与单剂量口服EE相比，重复口服EE约有23%～77%的累积。与E2相似，EE通过羟化进行代谢，62%在粪便中被清除，约38%在尿液中被清除［11］。口服E2和EE的药代动力学比较见表1。

3  COC与静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）

对大多数女性来说，任何目前可用的COC预防妊娠的益处都大于风险。并且，其妊娠期和产后发生VTE的风险明显高于使用CHC者。未使用激素、非妊娠妇女VTE发生率为（1～5）/10 000 妇女年。妊娠女性VTE发生率为（5～20）/10 000妇女年，肺栓塞（pulmonary embolism，PE）发生率为 1/10 000 妇女年，与非妊娠女性相比，相对危险度（RR）为4.29 （95% CI 3.49～5.22，P＜0.001）。产后女性VTE发生率为（40～65）/10 000 妇女年，PE发生率为16/10 000 妇女年，与非妊娠女性相比，RR为4.29 （95% CI 3.49～5.22，P＜0.001） ［12-13］。服用屈螺酮/EE的女性发生深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）的风险高于服用炔诺酮/EE［14］。与使用COC相关的VTE的风险在其开始使用后的前3个月最高，与不使用COC相关的风险相比高出约12倍［15］。最新的研究显示，从一种COC转换成另一种不同配方的COC，尤其是在转换后的前3个月，可能会经历新的启动效应，增加VTE的风险［16］。表2展示了不同COC的VTE风险比较。

4  CHC中雌激素对比

4.1  体内E2的正常参考值  生理情况下，E2正常值在排卵期水平最高。参考第9版《妇产科学》［21］：排卵期为348.7～1589.1 pmol/L（CLIA法）或315～1828 pmol/L（ECLIA法）。

4.2  EE和E2的生物等效性  随着EE和E2剂量的增加，SHBG、皮质类固醇结合球蛋白、甲状腺结合球蛋白和血管紧张素原也增加，与E2相比，EE的增加更明显［22］。从E2V和EE对机体性激素结合球蛋白的结合能力（sex hormone-binding globulin-binding capacity，SHBG-BC）、血管紧张素原（angiotensinogen）等的影响，分析两者的生物等效性：2 mg E2V大致相当于10μg EE［22］。另外，从临床治疗效果来看，每天10 μg EE和2 mg E2V是消除大多数女性更年期症状的最低剂量［23］。因此，多数文献认为2 mgE2V大致相当于10μg EE［2，24］。

4.3  文献中常用单位  E2为pmol/L，EE为ng/L或pg/mL。E2的分子质量为272.38 u，由此可以计算出E2 3.67 pmol/L=1 ng/L。为了能够对比CHC中雌激素的生物等效性，将E2换算成EE。比如：1 mL复方庚酸炔诺酮注射液（含戊酸雌二醇5 mg）使用后E2最大血药浓度 1520 pmol/L，先换单位：1520 pmol/L÷3.67=414.2 ng/L；再等效换算：414.2ng/L的E2大致相当于2.1 ng/L的EE。常见CHC制剂中雌激素对比见表3。

5  CHC避孕方法的安全性

CHC是世界范围内常用的避孕方法［1］，也可用于治疗痤疮、多囊卵巢综合征、月经过多和经前综合征，临床使用很广。自60多年前引入口服避孕药以来，对CHC中的雌激素可以诱导凝血系统活性的担心，一直成为人们使用时的顾虑［33-37］。学者们也一直在努力探索减少口服避孕药健康风险、提高可接受性的方法：一方面改变雌激素的种类，另一方面改变激素避孕的给药途径。自20世纪70年代末以来，不断有研究用E2或E2V取代COCs中的EE，以提高其安全性和耐受性，特别是在心血管事件、止血参数和脂质代谢方面的安全性。地诺孕素E2V口服避孕药和复方庚酸炔诺酮避孕针，使用的是天然雌激素E2V，比含有EE的CHC对心血管尤其是凝血功能的安全性可能更高，但大多研究显示对月经周期控制不佳，至少部分原因是因为E2V含量低，不能维持稳定的子宫内膜增殖。改变激素避孕的给药途径，发展了经皮、经阴道给药以及注射给药。口服和非肠道给药之间的避孕效果无显著差异，在依从性和不良事件方面存在差异［38］。复方庚酸炔诺酮避孕针中E2V每月使用的总量更低，并且是肠外使用，避免了肝脏的首过效应，生物利用度更高。有作者建议使用新的激素制剂以及非口服激素疗法，认为可显著降低血栓风险。不同的给药途径使大多数女性能够安全地使用避孕和激素替代疗法。使用前咨询很重要，可使女性能够为自己的健康做出最佳决定［33］。

CHC对不同人群使用的安全性，也得到越来越多的关注。有研究显示，妊娠前CHC暴露对妊娠期糖尿病（GDM）的风险影响不大［39］。与围绝经期相关的疾病也可以受益于现代避孕药具的使用，主要是激素避孕药具。虽然围绝经期使用CHC的主要目的是避免意外妊娠，但在避孕之外可以提供更多可能的好处（月经周期控制、减少血管舒缩症状和月经偏头痛、防止骨质流失、积极的肿瘤学风险/收益平衡）。全面的避孕咨询是妇女整体健康和福祉的一个重要方面，应针对每一位育龄女性，不分年龄［40］。

作为避孕药具家族中的重要成员，CHC是一类高效、可逆的避孕方法，并且还有避孕以外的非避孕益处，在女性生殖健康的维护中发挥重要作用。CHC中的雌激素，既有相应的生物学作用，又有相关的健康风险，强调在使用时需权衡个体的妊娠风险与使用CHC相关不良副反应以及VTE潜在风险，注意甄别高风险人群，让CHC更好地为女性的生殖健康服务［41-44］。

参考文献略。

来源：姚晓英.复方激素避孕方法中雌激素的作用［J］.中国实用妇科与产科杂志，2024,40(7)：765-768.

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