作者：徐天野，冯艳泓，大连医科大学研究生院；夏建国，泰州市人民医院影像科
糖尿病并发症是影响糖尿病患者预后和生存质量的主要原因，其发病可能与多种因素有关。其中
流行病学预测，到2030 年，全世界DR 患者将达到1.9 亿。DR 主要病理机制和临床特征是视网膜微血管受损和
越来越多的神经影像学研究表明，DR 患者认知功能相关脑区出现异常。然而目前DR 患者视力丧失和认知障碍明确神经生理机制仍不清楚。目前国内外仅有少数学者研究DR 患者脑功能改变，而将静息态
综上所述，本文将不再对不同类型糖尿病引起的DR 进行划分，统一对DR 患者静息态脑功能改变的研究进行系统的回顾，随着对DR 的神经生物学改变有更好的理解，为临床指导进一步诊疗提供科学的依据和方法。
截至目前，已有多种磁共振相关技术被应用到DR 的研究中。基于体素形态学分析(voxel-based morphometry，VBM)能够客观敏感的分析DR 患者的脑结构异常，包括脑灰质及脑白质体积的变化。扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI) 中的各向异性分数(FA)值和平均扩散率(MD)能够有效反映出DR 患者脑组织微结构的改变。
磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS)研究表明，DR 患者额叶白质和视辐射中的N-乙酰天冬氨酸/ 肌酸比值显著减低。动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)能反映DR 患者双侧距状回和尾状核的脑血流灌注量降低。而功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是一种对人体无害的高分辨率磁共振检测技术，可以分析脑结构改变，也可以通过分析大脑不同区域之间血氧水平依赖(blood oxygen level-dependent，BOLD)信号相关性，探究神经活动功能连接属性，并构建脑功能连接网络。
其中的rs-fMRI 由于简单方便、可重复性强、空间分辨率高，在分析神经系统疾病发病机制方面应用广泛，现已较多的应用于多种疾病的研究中，例如糖尿病、
1. ReHo
ReHo 方法用来评估静息状态下全脑相邻体素之间血氧水平相关信号的一致性，其优点是可以直接观察到局部脑区神经活动的时间同步性，有助于分析静息态下局部脑区各神经元异常活动。2019 年Liao 等发现与健康受试者相比，DR 患者小脑后叶的ReHo 水平升高。其认为小脑后叶ReHo 升高可能是因为在相关脑功能发生更严重的减退前，增加小脑后叶自发活动来代偿受损的脑功能所致。而右侧前扣带回、右侧楔叶、双侧楔前叶和左侧额中回的ReHo水平减低，提示DR 患者存在视觉空间功能受损和认知功能障碍。
相关性分析发现DR 患者右侧楔叶ReHo 值与最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BVCA)呈正相关。楔叶是大脑皮层的一个小楔形区域，参与空间定位并与视觉网络相互作用，将视觉信息编码到纹状体外皮质，在视觉通路中具有重要作用，这些发现可以认为右侧楔叶的功能受损可能会导致DR 患者视力障碍的进展。
截至目前，仅有少数学者采用ReHo 方法对DR 患者进行研究，这些异常脑区具体受损和代偿的机制还有待进一步探讨。而ReHo 方法不足之处是无法评估广泛脑区间的脑活动以及特定某个脑区的活动强度。
2. ALFF
ALFF 是用来评价rs-fMRI 对静息态下大脑局部自发活动状态分析的方法。反映了大脑在静息态局部区域自发活动的强度和大脑内源性神经生理的过程。当ALFF 增大时，表明神经元自发活动增强，反之则减弱。但ALFF 方法总体上在检测局部异常方面弱于ReHo。
Shi 等发现与正常对照组相比，PDR 患者在双侧距状回ALFF 值显著降低，而双侧小脑后叶及右前扣带回的ALFF 值升高。同时发现PDR 患者的BVCA 值与双侧距状回的ALFF 值呈正相关。距状回在视觉网络中起重要的作用，并参与视觉信息的处理，说明距状回自发脑活动的受损可能会加重DR 患者视力受损。
Qi 等发现NPDR 患者双侧枕中回ALFF 值降低，而在左侧小脑、左侧颞下回和左侧海马的ALFF 值显著高于正常对照组。以上研究提示NPDR 患者存在局部脑区自发性活动减少以及代偿性脑改变。Shi 等和Qi 等的研究发现ALFF 值减小的脑区均位于视觉网络内，说明NPDR和PDR 患者大脑受损的功能相似。
Wang 等发现与正常对照组相比，DR 患者右侧枕叶的ALFF 值降低与蒙特利尔认知评估(MoCA)评分呈负相关。枕叶在视觉信息传递、动作语言处理和视觉加工中发挥重要作用，提示其右侧枕叶ALFF 值改变与DR 患者认知异常的发病机制有关。Wang 等同时发现DR 患者右侧楔前叶和舌回的ALFF 值升高与
白伟等分别将2 型糖尿病视网膜病变组、无视网膜病变2 型糖尿病组和健康对照组对比发现，糖尿病患者在疾病的早期就出现了脑功能改变，当出现视网膜病变后，相关脑功能发生异常的局部脑区增多，增多的脑区有望成为在早期干预DR 视觉通路中各脑区受损的治疗靶点。
ReHo 和ALFF 两种方法研究均发现小脑自发脑活动的异常增加。小脑参与视觉空间记忆、情绪调节和执行功能等调节，小脑不仅与双侧眼球的运动有关，还参与视网膜对光应激的反应能力的调节。其认为小脑可能在DR 患者视力代偿中发挥重要作用。
3.脑功能连接分析
脑功能连接描述的是不同脑区的功能性信号在时间维度上的相关程度，反映不同脑区之间的连接强度。其中主要的研究方法包括独立成分分析(independent component analysis，ICA)、基于种子点相关分析法、体素镜像同伦连接方法(the voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC)等。ICA 方法是将fMRI 数据矩阵分为多个有意义的脑功能网络，并研究网络内和网络间的FC。其优点是不需要预先假设模型，并且能有效除去呼吸及头动伪影。
2020 年Huang 等应用ICA 方法提取9 个脑网络，发现与健康受试者相比，NPDR 患者在基底神经节网络、视觉网络、腹侧默认模式网络、右侧执行控制网络、突出网络、左侧执行控制网络、听觉网络、感觉运动网络、背侧默认模式网络存在广泛的网络间和网络内的FC 异常。表明NPDR 患者的视觉、听觉和认知功能存在潜在损害。
相关性分析发现低密度脂蛋白水平与视觉网络内的枕中回和腹侧默认模式网络内的楔前叶FC 减低呈负相关，总胆固醇水平与听觉网络内的左侧颞上回的FC 值减低呈负相关。其说明脂肪代谢水平可能是DR 患者脑功能受损的生物标志物。通过控制以上的临床生化指标，有利于缓解NPDR 患者这些脑区的持续受损。ICA方法需要各个脑网络间相互独立，而在现实中完全相互独立情况较为苛刻，数据的可靠性相对较差。
基于种子点相关分析是评估预先提取的感兴趣区与全脑各体素间FC 改变的方法。不足之处是需要研究者事先选取种子点，研究者的主观意识会影响整个研究结果，而且该分析方法不能充分显示出感兴趣区和其他脑区的FC 特征。目前越来越多的证据表明，DR 患者视力改变与视觉通路中各个部分的脑区病理变化有关，尤其是初级视觉皮层(primary visual area，V1)。V1 是视觉皮层中参与视觉活动的起始区域，接收来自外侧膝状体的视觉输入并进行初级整合，然后将信息传递到视觉皮层的其他区域。
Yu 等将DR 患者分为PDR 组和健康受试组，将V1 作为种子感兴趣区，发现左V1 和右额中回、右V1 与右额上回之间的FC升高。V1 和楔叶/ 距状回/ 楔前叶之间的FC 降低。Qi 等发现与正常对照组相比，NPDR 患者的双侧距状回/ 左舌回和V1 之间FC 降低，而双侧尾状核/ 嗅区/ 眶部额上回与V1之间FC 升高。以上研究可能说明DR 患者V1 与视觉相关脑区功能连接出现障碍，并通过增强与其他认知相关脑区的连接进行代偿。这些连接增强的脑区主要参与自我内省、记忆、情感、感觉运动以及认知等功能。
Yu 等和Qi 等的研究结果对比可能说明DR 不同分期对视觉通路的影响可能出现在代偿机制中通过增强与V1 连接的脑区不同。随着视觉信息输入的减少，可能由适应性更强的高级认知网络参与代偿。由于目前对PDR 患者静息态脑功能改变的研究较少，未来还需要进一步深入探究这种代偿机制。
以上的研究多侧重于探究局部脑区的FC。而VMHC 方法是一种较敏感、高分辨率的rs-fMRI 技术，用于评估两个大脑半球之间的FC。目前应用VMHC 研究DR 的报道较少，Wan 等应用VMHC 方法分析DR 患者大脑半球间的FC，发现DR 患者在双侧颞中回、舌/ 距/ 枕中回、颞上回、角回、中央后回、顶下小叶和中央前回VMHC 明显减低。相关性分析发现舌/ 距/ 枕中回及颞上回VMHC 的改变与右眼视力之间呈正相关。其说明NPDR 患者存在视觉空间功能、听觉功能、感觉运动功能等受损。而舌/ 距/ 枕中回被认为是视觉网络的重要组成部分，由此认为DR 患者视觉网络的功能异常反映视觉信息输入的减少。
4.图论
人脑是一个较为复杂的脑网络，具有小世界拓扑结构特征。图论分析方法可以有效的反映复杂脑网络拓扑性质的改变。小世界属性表现出高聚类系数、较短的特征路径长度和较高的全局效率和局部效率，从而能够实现更快速而低能耗的信息传输。2019 年Huang 等采用图论分析发现NPDR 患者呈现出更强的小世界特性、更低的聚类系数和局部效率，提示NPDR 患者功能网络中的局部连通性和信息传递效率减低，但总体上呈现出高效的脑网络组织效率。
同时发现NPDR 患者在默认模式网络和视觉网络节点中心性发生改变。这些发现表明NPDR 患者视觉网络重要性增加，传递信息能力增强，而默认模式网络的改变则与之相反。相关性分析发现NPDR 患者视力水平与楔叶节点中心性呈负相关，这与Liao 等的发现具有相似性，进一步说明楔叶的功能障碍可能反映了NPDR 患者的视力丧失严重程度。
Dai等发现DR 患者表现出与视觉和认知功能障碍相关的异常全局网络特性，包括小世界属性、局部效率和全局效率。表明DR 患者出现脑功能网络的改变，其在认知、视觉功能和运动功能出现特异性下降。度中心性(degree centrality，DC)是一种基于图论方法的脑网络分析技术，用于测量给定体素与全脑其余节点直接连接的数量。直连的数量越多，表示DC 值越大，节点在功能网络中就越重要。其优点是预先不需要选取感兴趣区，在既往的神经系统疾病的研究中，可以敏感的、特异的发现患者在静息态下脑网络连接属性的变化。
2021 年Huang 等发现与健康受试者相比，NPDR 患者舌回和右侧角回/ 枕中回的DC 值减低，提示NPDR 患者视觉空间和认知相关功能受损。而NPDR 患者DC 值升高的双侧尾状核位于基底神经节网络。基底神经节网络参与接收初级视觉和听觉的传入信息，并负责涉及目标导向的行为、动作控制等认知功能。基底神经节网络过度兴奋可能是与NPDR 患者其他功能网络受损相关的适应性反应。相关性分析发现右眼视力与左侧舌回的DC 值呈正相关，说明舌回的DC 值能反映NPDR患者的视力丧失程度。
5.总结与展望
DR 患者基于静息态脑功能的受损机制比较复杂，rs-fM-RI 的诸多分析方法有助于了解DR 患者脑功能变化的神经生理学机制。通过目前的研究发现，DR 患者局部脑区自发神经元活动异常，脑功能连接和脑网络同时也出现改变。
目前的研究大多数是小样本的横向研究，结果较局限。由于不同学者的研究入组标准也有差异，无法有效说明不同分期DR 对脑功能的影响有何差异，同时缺乏对DR 患者认知水平的评估指标。首先，在今后的研究中还需要进行多中心、大样本的纵向研究。第二，在入组标准上选入不同分期的DR 患者进行组间对照。第三，结合DR 相关临床生物指标，引入多模态MRI 研究方法研究DR 脑功能受损的机制。第四，加入相关神经心理学量表检测患者认知水平，分析与脑功能异常改变的相关性。
在未来，rs-fMRI 技术有望协助临床早期检测出DR 患者脑功能受损情况，从影像学角度揭示其发病机制，协助临床早期检测出DR 患者脑功能受损情况，以达到提前预防及减缓病情发展的目的。
来源：徐天野,冯艳泓,夏建国.糖尿病视网膜病变的rs-fMRI研究进展[J].临床放射学杂志,2023,42(11):1843-1846.
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