作者：成依琳，杨华光，陈军，武汉大学人民医院放射科
冻结步态(freezing of gait，FOG)是一种常见的致残性运动症状，常发生在
1.原发性帕金森病
由于发病率的差异，目前绝大部分冻结步态神经影像学研究集中在原发性帕金森病，涉及包括步态运动、认知、情感等诸多脑区，单个脑区(节点)、脑区间连接(线)和成片脑区(面)结构和功能的异常都可能引起FOG。
现有的神经影像证据表明，运动调节相关的运动区域功能障碍是PD 患者FOG症状的核心，但其他研究支持认知特别是控制执行功能的额顶区以及控制视觉空间处理的顶枕区的变化可能在FOG发病中占据神经影像机制的重要组成部分。FOG属于步态异常的一种类型，先前的研究发现调控步态相关的脑区主要位于中脑运动区(mesencephalic locomotor region/pedunculopontine，MLR/PPN)和小脑运动区(cerebellar locomotor regions，CLR)，其中MLR/PPN可能与PD患者FOG症状最相关。
一方面，结构和功能研究发现，PD-FOG患者表现为MLR(包括PPN)-感觉运动皮层连接(functional connectivity，FC)的减低，而这种减低在PDnFOG患者中并不会出现，提示存在PPN-大脑皮层上行调控网络的异常，且这种异常是通过PPN-运动相关皮层实现步态调控的；进一步的结构和功能联合研究发现，与不伴冻结步态的PD-FOG患者相比，伴FOG症状的PD患者表现为PPN-幕上运动、感觉和认知脑区上行纤维完整性损伤，而功能上表现为PPN-小脑通路、PPN-颞叶视空间处理相关脑区的功能网络异常。
另一方面，He等的研究发现PD患者双侧低频PPN电极植入可以缓解患者的步态紊乱症状，其中包括冻结步态；相似的，利用无创的方法，Picillo等的研究也发现，
值得注意的是，PPN-DBS作为平衡障碍包括FOG症状的治疗靶点尚未广泛应用，可能的原因是不能改善患者的僵硬、震颤和动作迟缓，所以目前PD-DBS治疗的靶点以丘脑底核(Subthalamic Nucleus，STN)和苍白球多见，甚至有部分研究发现，STN-DBS也能改善患者的冻结步态，且患者有更多其他症状的缓解，所以需要更多的多模态磁共振研究来详细探索PPN 损伤与FOG症状之间的机制，以期为PPN-DBS的治疗提供神经影像学证据。
PPN损伤及PPN-运动脑区异常为核心的运动理论部分解释了PD患者步态异常症状，但是越来越多的研究发现PD 和FOG 患者的认知功能比FOGnFOG患者更差，且流行病学研究发现认知是FOG的独立危险因素，进一步提示冻结症状比其他类型步态功能异常需要更多认知控制。
需要注意的是，认知功能是一个总称，包括记忆、注意、视空间、执行控制等，其中与PD-FOG相关的为执行/注意、视空间处理功能。执行/注意功能可以解释为FOG 症状的患者脑干区域的下行信号过载不太能同时处理多项任务，最终导致冻结事件，这种FOG 模型被称为“干扰模型”，已成为理解FOG的重要框架。
认知损伤中视觉空间处理缺陷也与FOG 有关，视觉空间处理是感觉运动整合和运动规划的重要组成部分，伴FOG症状患者对视觉反馈和视觉空间预处理有更大的依赖性，这种依赖表现在经过验证的视觉空间评估或功能性步行任务中，以实现有效的姿势控制和步态，视觉空间功能受损可能会破坏运动的整合和规划，从而继发FOG症状的产生。
但是，不管是执行/注意还是视空间功能都主要与乙酰胆碱递质有关，而乙酰胆碱递质的紊乱一般发生在PD患者疾病的中晚期，这也能解释PD-FOG患者主要发生在疾病的中晚期，且通常合并认知功能的损伤。
值得注意的是，单独认知和运动功能受损都不能完整解释FOG症状的产生，FOG 症状的起病是在运动和认知功能存在储备(代偿)的背景下发生的，认知和运动相互反馈，在PD疾病的早期阶段，步态相关脑区结构和功能的异常受到认知的纠错，所以患者FOG症状较轻或不产生步态功能的异常，只在认知负载的情况下才会产生FOG症状，而随着疾病的进展，FOG发生变得越来越频繁，这种结果可以部分解释认知不足以代偿快速的运动功能损伤，也可以是认知障碍降低了冻结步态发病的阈值，最近的两项多变量研究发现整体认知障碍是FOG 的独立因素，也证实了上述观点。
总的来说，不管是运动还是认知，大脑代偿性储备由病理上大脑受损的潜在梯度决定，在疾病的不同阶段可能影响不同运动/认知脑区和环路。
2.
多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)是一种快速进展的神经退行性疾病，特征是严重的非自主神经功能障碍(如泌尿系统症状/
目前有两项关于MSA患者FOG症状的流行病学研究，Gurevich等对28例MSA进行研究，发现21例患者存在FOG症状(发病率为75%)；Yang等使用相对大样本的研究进一步发现约65.93%的MSA患者存在FOG症状(91例患者中60例存在FOG症状)，且随着疾病的进展，FOG的发病率逐渐提高：H-Y分期，1~2.5 期，55.10%；3 期，76.92%；4~5 期，81.25%。
虽然是非直接对比，上述两项研究都提示FOG症状在MSA患者比在PD患者中更加常见。高的FOG发病率提示MSA与PD神经影像机制的不同，MSA患者可分为两种运动亚型，包括以帕金森症状(震颤、僵硬、动作迟缓)为主的帕金森亚型MSA-P(parkinsonian subtype)和以小脑症状(姿势步态不稳、共济失调)为主的小脑亚型MSA-C(cerebellar subtype)。
先前的研究发现FOG在MSA-C中比MSA-P更加常见，病理上MSA-C比MSA-P脑桥小脑活性突触核蛋白的异常沉积更加显著，提示小脑损伤的差异可能是两种亚型FOG症状发病率不同的重要原因。Yang等的研究进一步证实小脑损伤(通过ICARS测量得到)是MSA-FOG患者的危险因素(OR：2.99，95% CI：1.22~7.33)，提示小脑损伤参与了MSA患者FOG症状的调控。
总的来说，严重的小脑损伤可能是MSA 患者FOG发病率高的主要原因。最近一项研究发现，直接小脑运动区域损伤的患者会产生步态冻结样症状；另一项研究提示小脑运动脑区无创刺激可以缓解FOG症状。
上述研究提示小脑可能参与了MSAFOG症状的发病。但是也有研究直接对比有无FOG症状的PD患者，结果发现两者小脑亚区损伤差异并无统计学意义；另外一项功能性近红外光谱技术研究直接证实MFG异常而不是小脑，才是FOG是否发病的主要原因，上述差异的原因可能是疾病受累脑区的差异造成的，MSA患者主要是幕下脑桥小脑功能的损伤，而PD患者主要以幕上中脑、基底节等多半胺上行调节通路受损为主。
上述研究提示小脑参与了FOG症状的调控，只是这种调控在MSA 病程的不同时期是否变化，或者小脑损伤是否占MSA 患者FOG发病的主导地位，目前尚不可知。先前的研究发现不同的小脑亚区参与不同的运动/非运动功能，未来的研究可以利用基于体素的形态测量学(voxel based morphometry，VBM)等研究方法探索小脑参与FOG 症状调控精细的亚区分布；其次小脑并不是结构和功能的整体，弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)纤维追踪或功能连接等研究方法可以探索小脑参与FOG症状输入或输出环路结构和功能的改变。
3.血管性帕金森病
血管性帕金森(vascular parkinson's disease，VP)是指血管损伤引起的帕金森病，病理上VP是由黑质和/或黑质纹状体通路的缺血性或出血性中风引起的，但保留了纹状体本身、皮层和通路的白质。目前整体神经影像学研究较少，缺乏统一且特异性的异常结构成像模式，可能的原因是临床上把进行性活动障碍和神经影像学上的异常白质信号共同属于VP的诊断范畴，所以很多患者并不是真正的VP(帕金森病或另一种神经退行性帕金森病，如伴有非特异性神经影像学信号异常的
步态障碍可能是VP的主要特征。目前只有两项关于“VP”FOG 症状的研究，Lin等回顾性研究发现半卵圆中心和基底节血管周间隙的增宽与PD患者FOG症状相关(OR=3.869，P=0.022)。Gallardo等的研究发现，血管性疾病可能导致PD患者FOG症状的起病或加重PD患者的FOG症状。
总的来说，血管病变产生或加重帕金森症状的能力可以归因于中断了基底神经节和运动/认知皮层间的连接通路；当然，影响基底神经节和丘脑的血管病变也可因传入神经阻滞而降低额叶的脑代谢，从而继发帕金森病患者的额叶功能障碍，不管是运动还是额叶认知功能的异常都可能诱导患者FOG症状的产生。
从整体上来说，VP的定义具有边界模糊性，在VP的影像和临床研究中，我们很难排除PD患者血管损伤合并FOG症状或其他非典型帕金森病合并FOG症状的患者，在确定血管病变的独特的生物标志物之前，后续FOG 研究中最好使用描述性分类的诊断而不是将这些患者直接归为VP，这样或许能更好地提醒并揭示VP患者FOG病因及临床症状之间的相关性。同时，VP冻结步态症状的产生与血管病造成的特定脑区损伤之间的相关性尚不清楚，未来基于大样本量的T2WI及DTI研究有望解析FOG症状产生特异性的白质损伤模式。
4.进行性核上性麻痹
进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)又称Steele-Rchardson-Olszewski综合征，是一种少见的神经系统变性疾病，临床上表现为眼球麻痹、垂直型核上性眼肌麻痹、锥体外系肌僵直、步态共济失调和轻度痴呆症状。
与PD-FOG患者相比，PSP-FOG有几个特点：首先，流行病学研究发现45.56%的PSP患有FOG，而在PD患者中FOG的发病率为38.2%~58.0%，相对较低的发病率可能是由于疾病进展的不同，PSP疾病进展较快，预期寿命约为6年，在疾病相对中晚期就失去行走能力，这时候患者的步态评估受限，所以尽管PSP中FOG的发病率与PD相似，但FOG更可能发生在PSP群体相对早期阶段，评估两种疾病FOG发病率的差异需要保持H-Y分级的基线一致。
但是在整体上，与帕金森病一样，FOG随着疾病持续时间的增加而增加。其次，与PD患者相比，PSP患者表现为特征性的中脑脑桥区域灰质容量的减小，先前的研究发现中脑萎缩主要表现为步态异常和姿势不稳定症状。
值得注意的是，步态异常和姿势不稳定又是FOG的特征，提示中脑脚桥核很可能参与了PSPFOG，但与PD患者不同，PPN 在PSP中比在PD中受到的影响大得多。另外一方面，PSP患者中额叶执行功能障碍与FOG的发病率并无相关性，这提示与PD患者FOG发病机制不同，步态调节相关脑区(PPN等)的损伤而非运动特别是认知的紊乱，可能是PSP患者FOG发病的核心。未来的研究可以利用多模态MRI的方法，聚焦中脑，控制认知功能等影响因素，探索PSP与PD患者FOG症状发病神经影像学机制的差异。
5.总结与展望
综上所述，目前关于冻结步态神经影像学机制的研究主要集中在原发性帕金森病，而不同帕金森叠加综合征冻结步态症状的影像研究整体较少，事实上，冻结步态症状在不同类型帕金森叠加综合征中的发病率可能更高，这种发病率的差异可能是由于不同叠加综合征病理损伤机制不同造成的，多模态MRI研究可以在活体上探究FOG 发病的神经影像学机制，是病理机制的重要补充和组成部分。
本文对比了原发性PD、MSA、VP及PSP患者中FOG的发病率、危险因素和可能的神经影像学机制的差异，总结如下：首先，考虑到临床上不同的帕金森综合征本身需要鉴别诊断，如SCA与MSA-C本身鉴别诊断困难，所以在进行类似研究时，最好由经验丰富的帕金森专病门诊医师对疾病进行准确诊断并且纳入基因检测以减少误诊对于实验结果的影响。
其次，事实上不同的帕金森综合征由于大脑结构和功能改变的不同，如MSA-C主要表现为小脑区域的损伤，MSA-C-FOG发病率与PD-FOG的对比差异可以侧重反映小脑损伤在FOG发病中不同脑区的权重，PSP患者大脑典型的改变为中脑脑桥区域的萎缩，PSP-FOG患者与PD患者比较可以重点观察PPN在FOG发病中的不同。
而血管性帕金森合并FOG患者主要以重要核团白质高信号(白质损伤)为主，探索血管性损伤与FOG症状之间的关系，有助于加深临床对于PD-FOG症状的认识。再其次，不同类型的PD综合征病程和生存期不同，组间对比的时候需要特别注意患者运动损伤严重性的匹配，同时尽量避免比较H-Y分级为4级或5级的患者，因为此时患者基本依靠轮椅行走或者卧床，临床很难观察到患者典型的FOG症状损伤。
最后，聚焦于FOG症状本身，FOG病因复杂，FOG的发病可能与不止一种神经机制有关。这些研究集中于强调皮质(额顶及顶枕叶)和皮质下区域(中脑、纹状体等)之间的功能解耦及异常激活模式，以及运动和认知皮层损伤与代偿的解释，且不同研究中有多种病理生理学见解，但由于神经成像模式和个体脑机制的差异，整体普适性受限。
值得注意的是，FOG 发病是一个过程(发作前期-发作间期-步态功能正常)，多模态研究需要结合发病的特点，开发新的实验范式来解决这一问题，以期改进当前的治疗策略，使得治疗方法适合于个体患者，从而更加有效。
来源：成依琳,杨华光,陈军.帕金森病和帕金森叠加综合征患者冻结步态神经影像学机制研究进展[J].放射学实践,2023,38(09):1210-1214.
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