作者：徐天野，冯艳泓，大连医科大学；夏建国，江苏省泰州市人民医院影像科
随着糖尿病病人的增加，DR 患病率也随之上升。DR 临床分型包括非增殖期DR（nonproliferative DR，NPDR）及增殖期DR（proliferative DR，PDR）。在长期高血糖状态下，氧化应激、炎症、
由于视网膜微血管与大脑血管系统具有解剖学和生理同源性，因而DR 病人出现脑血管疾病、认知障碍及老年痴呆的风险显著增加。此外，研究表明DR 病人出现视力障碍不仅与视网膜受损有关，还与受到高血糖微环境影响的视觉传导通路的病理改变密切相关。
视觉传导通路起于双侧视网膜，由双侧视神经、视束、外侧膝状体、视辐射连接，止于大脑枕叶视觉皮质。目前DR病人大脑损害及视觉通路受损的神经生理机制仍不明确。目前已有多种MRI 技术用于DR 病人脑结构及功能改变的研究，如基于体素形态学分析（voxel -based morphometry，VBM）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）等结构MRI 方法，以及静息态功能MRI（resting state-functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）、动脉自旋标记成像（arterial spin labeling，ASL）、MR 波谱成像（MRspectroscopy，MRS）等功能MRI 方法。现就以上多种MRI 方法对DR 病人大脑损害及视觉传导通路受损模式的研究进行综述。
1. DR 脑结构改变
1.1 大脑形态学改变
VBM 是在体素水平上评估脑组织形态的测量方法，可以用来量化大脑中灰质、白质及脑脊液体积和密度的变化，现已用于眼科多种疾病，如青少年早盲、甲状腺相关眼病等。VBM 方法的优势是能够通过计算整个大脑中灰质和白质的密度或体积来了解大脑组织形态学的差异，该方法可重复性高，结果客观。
Xiao 等采用VBM 方法研究发现与健康对照组相比，PDR 病人在双侧颞上回、左侧小脑第6 区、左侧颞中回、左侧眶额下回和左侧中扣带回的灰质体积减小，左侧丘脑和左侧楔前叶的白质体积也减小，而双侧壳核的白质体积高于健康对照组。
有文献报道，壳核作为纹状体的一部分，在运动功能、执行/联想功能和情绪/动机等多个方面发挥关键作用。因此推测壳核是多种认知功能的核心脑白质区域，在其他脑灰白质区域功能受损的过程中可以发挥代偿作用。
此外，Xiao 等在研究中还进行了相关性分析，结果显示PDR 病人总体脑灰质体积与医院焦虑抑郁量表评分呈显著负相关，提示PDR 病人的焦虑和抑郁可能与双侧颞上回、左侧小脑第6 区、左侧颞中回、左侧眶额下回和左侧中扣带回的脑灰质萎缩有关。因此，根据PDR 病人脑灰质体积的变化进行相应的干预，有可能预防PDR 病人的焦虑和抑郁。以上研究从形态学的角度分析了DR 病人相关脑灰质和白质的形态学改变，及其引起的相关脑区功能改变，包括视觉、认知、情感、运动辅助等诸多功能，提示DR 病人不仅会出现视觉相关功能障碍，还同时会出现其他功能的受损。
1.2 脑白质微观结构改变
DTI是一种用于研究白质纤维束完整性的方法，可通过观察水分子的扩散运动特征来反映脑组织内微观结构的改变。DTI特征性参数包括各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、平均扩散率（mean diffusivity，MD）、径向扩散率（radial diffusivity，RD） 和轴向扩散率（axial diffusivity，AD）等。
FA 是水分子各向异性成分与整个扩散张量的比值，其数值减低代表纤维束完整性受到破坏；MD 值反映水分子在各个方向上的扩散程度，MD 值大小的变化主要反映水分子在纤维组织中的扩散能力；AD 反映平行于神经纤维方向的水分子的扩散，可以提供轴突完整性的信息；RD 反映垂直于神经纤维方向的水分子的扩散，可以显示神经细胞周围髓鞘数量的信息。
田勤等利用DTI 技术对DR 病人的视神经进行研究，结果发现双侧视神经在早期即可出现FA值减低，MD值的升高。Kancherla 等进行的动物研究发现，与健康对照大鼠相比，DR 大鼠的视神经FA 值显著降低。Gao 等通过
但截至目前，应用DTI 分析DR 病人大脑白质纤维束改变的研究较少，且多集中于视神经纤维的研究，对全脑的研究较少，在未来可以采用DTI 对DR 病人全脑纤维束改变进行分析。
2. DR 脑功能改变
2.1 静息态功能改变
静息态功能MRI（rs-fMRI）能够监测静息状态下神经活动时产生的局部血流量及血红蛋白的理化性质的改变所引起的MR 信号改变，将大脑的神经结构和神经功能活动结合起来，从而反映人脑不同活动的功能状态。rs-fMRI方法信号采集较容易，信噪比较高，而且能够识别不同病人的大脑功能区域，已广泛应用于脑功能研究。rs-fMRI 分析方法主要包括局部一致性（regional homogeneity，ReHo）、低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）、功能连接（independent component analysis，FC）、图论等。
2.1.1 局部方法
ReHo 和ALFF 是用来分析静息态下大脑局部自发活动状态的方法。ReHo 及ALFF减低可提示DR 病人局部脑区的神经元受损，ReHo及ALFF 值增加则表明该脑区自发活动增强以代偿受损的脑功能。Liao 等研究发现，DR 病人相比健康对照组，其右侧前扣带回、右侧楔叶、双侧楔前叶和左侧额中回的ReHo 降低，小脑后叶ReHo 升高。
Qi 等通过对比DR 病人和健康对照组发现，DR 病人双侧枕中回ALFF 降低，而左侧小脑、左侧颞下回和左侧海马ALFF 升高。Shi 等报道，与健康对照组相比，DR 病人双侧距状回ALFF 降低，小脑后叶和右前扣带回ALFF 值升高。由于楔叶、楔前叶、枕中回、距状回均为视觉功能的重要构成脑区，因此上述脑区ALFF 和ReHo 降低提示DR 病人大脑在视觉信息传递、视空间注意和视觉加工等方面出现广泛受损。
其中，楔前叶还是默认模式网络（default mode network，DMN）的关键组成脑区，DMN 参与自我内省、情景记忆、空间定位、内部监测和记忆过程，提示楔前叶在DR 病人视觉功能和认知功能障碍的进展中具有关键作用，可能成为延缓DR 病人脑损害的重要治疗靶点。
Wang 等发现DR 病人右侧舌回和枕叶的ALFF 值与蒙特利尔认知评估评分呈负相关，右楔前叶和舌回ALFF 与
综上所述，DR 病人普遍表现为小脑的自发神经活动指标升高。小脑的功能主要包括对精细运动的协调，参与工作记忆、认知、语言、执行处理和奖赏等，同时还参与双侧眼球运动和视网膜对光应激反应能力的调节。小脑自发神经活动的增强可能解释了DR 病人视觉和认知相关脑区受损的重要代偿机制。在以后的研究中可以进一步探索小脑在DR 病人脑损害过程中的具体作用机制。
2.1.2 FC
FC 研究方法包括基于种子点的分析、独立成分分析（independent component analysis，ICA）、镜像体素等位功能连接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）等。基于种子点的分析是人为选取感兴趣脑区作为种子点并研究该种子点与全脑各体素之间的FC。初级视觉皮质（V1）是接收整合初级视觉信息并传递到更高级视觉皮质的第一个重要脑区。
其在视觉通路的信息传递中十分重要。Yu 等研究发现，与健康对照组相比，PDR 病人右侧额中回与左侧V1 之间的FC 升高，右侧额上回与右侧V1 之间的FC 升高，而楔叶、距状回、楔前叶与V1 之间FC 均降低。Qi 等发现与健康对照组相比，NPDR 病人双侧距状回、左侧舌回与V1 之间FC均降低，双侧尾状核、嗅区、眶部额上回与V1 之间的FC 均升高。
以上研究提示DR 病人V1 与视觉相关脑区的功能连接可能出现了障碍，并通过增强与其他相关认知脑区的连接进行代偿。这些连接增强的脑区主要参与记忆、情感、感觉运动以及认知等功能。ICA 方法是将大脑rs-fMRI 数据整合为多个有意义的功能网络，并分析网络内和网络间的FC。
Huang 等应用ICA 方法发现，相较健康对照组，DR 病人的视觉网络、听觉网络、腹侧DMN、背侧DMN 等9 个功能网络出现广泛的网络间和网络内的FC 异常，可能与DR 病人视觉通路障碍和认知障碍的病理生理学基础有关。VMHC 方法是一种广泛用于评估大脑半球之间FC 的rs-fMRI 技术。
Wan等应用VMHC 方法发现DR 病人双侧颞中回、舌回、距状回、枕中回、颞上回、角回、中央后回、顶下小叶和中央前回VMHC 低于健康对照组；相关性分析发现舌回、距状回、枕中回及颞上回VMHC 与右眼视力呈正相关。该研究首次说明DR 病人大脑半球间FC 存在缺陷，有利于更好地认识DR 病人视觉通路受损和其他认知障碍的病理生理机制。
2.1.3 脑网络分析
大脑是一个具有小世界拓扑属性的复杂脑网络，其中图论方法是从脑网络信息传递的角度来阐述小世界拓扑属性。描述脑网络全局属性的指标是小世界属性、聚类系数、特征路径长度、全局效率、局部效率等。经典小世界属性表现出高聚类系数、较短的特征路径长度和较高的全局效率和局部效率，从而能够实现更快速而低能耗的信息传输。
Huang 等研究发现，与健康人相比，DR病人大脑呈现出更强的小世界特性、更低的聚类系数和局部效率。该研究结果提示DR 病人的功能网络在整体水平上表现是高效的，但其功能网络中的局部连通性和信息传递效率较低。Dai 等发现DR病人在视觉功能和认知领域等多个脑功能网络的全局及局部网络属性发生了改变，这些改变可能反映了DR 病人视觉受损和认知障碍的严重程度。
相关性分析发现DR 病人功能网络可能受到糖化血红蛋白水平、DR 严重程度、空腹血糖等临床因素的影响。度中心性（degree centrality，DC）是一种基于图论方法的脑网络分析技术，用于测量给定体素在整个大脑连接矩阵中的重要性。
Huang 等研究发现，DR 病人的双侧尾状核DC 值比健康对照组的要高，而双侧舌回、右角回和枕中回的DC 值要低。尾状核被认为是参与控制自主运动、学习和记忆的关键区域，与丘脑、基底神经节和额叶区域有大量的传入、传出和环路连接。因此，尾状核在DR 病人脑网络中的重要性发生变化可能导致其功能整合失调，继而出现相应的认知症状。相关性分析发现右眼视力与左侧舌回的DC 值呈正相关，认为左侧舌回DC值减低与DR 病人视觉功能通路受损有一定的关系，其可能反映了DR 病人视力丧失的程度。
2.2 脑血流灌注改变
ASL 是一种无创性测量脑组织血流量（cerebral blood flow，CBF）变化的MRI 技术。在ASL 方法中，动脉血中的水分子被标记并可作为测量CBF 值的内源示踪剂。与CT 或MRI 的其他灌注成像方法不同，ASL 的优势在于无需使用外源性示踪剂，但缺点是必须与矢状面T1影像融合才能对CBF 进行准确分析。
Huang 等发现与健康对照组相比，DR 病人在左侧颞中回和双侧辅助运动区的脑血流呈现高灌注，而双侧距状回和双侧尾状核的CBF 减低，认为局部脑血流减低可能参与病人脑损伤的作用机制；此外，DR 病人糖化血红蛋白与双侧尾状核的CBF值呈正相关。作为语言和运动控制的高级中枢，左侧颞中回和双侧辅助运动区的高血流灌注状态参与DR 病人受损的视觉和认知功能的代偿。该研究提示体内高血糖微环境可能会导致DR 病人相应脑区脑血流灌注异常改变。由此可见，ASL 方法能够较好地反映DR 病人在长期高血糖状态下的全脑灌注模式。
2.3 代谢改变
MRS 是一种检测脑内生化和大分子结构的无
Tong 等对2型糖尿病组、DR 组和健康对照组3组间进行研究发现，与2 型糖尿病组相比，DR组左侧额叶白质和视辐射NAA/Cr 比值、左侧豆状核MI/Cr 比值显著降低；与健康对照组相比，DR 病人左侧额叶白质NAA/Cho 比值明显降低；相关性分析发现额叶白质和视辐射的NAA/Cr 比值与DR 的严重程度呈负相关。提示DR 病人视觉障碍严重程度能反映高级认知功能即视觉传导通路受损的情况。
NAA 主要存在于轴突和神经元中，能够客观、准确地反映轴突和神经元的数量和功能状态。Lu 等采用MRS 观察到DR 病人左侧海马的NAA 显著低于糖尿病组和健康对照组，且DR 病人左侧海马NAA/Cr 比值与蒙特利尔认知评分呈正相关。故提示DR 病人左侧海马神经元细胞功能受损。海马是大脑边缘系统的一部分，担当着关于记忆以及空间定位的作用。
相关性分析结果说明左侧海马代谢异常与DR 病人认知功能障碍有关。在未来的研究中，除评价视辐射区、额叶白质和海马，还可以进一步分析其他与视觉通路和认知功能相关的脑区，更广泛地探索DR 病人脑组织代谢受损情况。
3.小结
DR 引起的视力损害不仅是由视网膜病变本身引起，还与DR 病人大脑视觉通路的神经生理病理变化有关。此外，DR 病人还会伴有多种大脑功能部位的损伤。MRI 在DR 脑损害的研究中具有重要的价值，能够无创、定量评估和探索DR 病人脑功能和结构的早期变化，进而揭示DR 病人大脑的全部或部分功能和结构改变、脑血流变化、视神经受损情况、脑代谢物变化等。
然而，目前的研究尚有一些不足，DR 病人静息态脑功能研究仍处于初级阶段，分组较为简单，MRI 技术较为单一，应用神经心理学量表较少。另外，目前研究的样本量普遍较少且大部分为横向研究。未来应进一步结合多模态、多中心及纵向MRI 分析研究DR 病人脑组织的变化，完善神经心理学评估量表，以揭示DR 病人视觉障碍和大脑损伤的病理生理机制，从而为延缓DR 的进展提供有针对性的干预，并为预防DR 所引起的进一步视力丧失和相关认知障碍提供影像学依据。
来源：徐天野,冯艳泓,夏建国.糖尿病视网膜病变的脑MRI研究进展[J].国际医学放射学杂志,2023,46(04):417-421.
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
