作为一种细胞周期非特异性烷化剂，塞替派具有清髓清淋双重作用、近乎100%的血脑屏障通透性¹和可耐受的安全性，目前已被广泛应用于儿童重型β-地中海贫血、神经母细胞瘤及急性白血病等移植预处理领域，在有效提高移植成功率、改善患儿生存和预后方面发挥着重要作用。近日，瑞航（注射用塞替派）成为我国首个获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于造血干细胞移植前预处理领域的塞替派产品，为更多中国儿童移植患者带来了治疗的福音。

2024年4月14日-17日，第50届欧洲血液与骨髓移植学会年会（EBMT 2024）在英国格拉斯哥召开，全球各地的血液专家齐聚一堂，共同探讨造血干细胞移植和细胞治疗领域前沿进展。值得一提的是，本次大会入选多项儿童恶性血液疾病研究成果，其中两项单中心研究评估了含塞替派创新预处理方案在急性巨核细胞白血病（AMKL）和镰状细胞病儿童患者中疗效和安全性。基于此，医脉通诚邀苏州大学附属儿童医院胡绍燕教授对大会研究展开解读，并分享塞替派在儿童移植前预处理领域的应用进展以及注射用塞替派未来的应用前景。

胡绍燕 教授

主任医师，教授，博士生导师，二级教授

苏州大学附属儿童医院儿内科主任

国家儿内科规培基地中心主任

儿科临床研究院副院长，血液肿瘤研究所所长

江苏省儿童血液肿瘤中心执行主任

苏州大学附属儿童医院血液科主任

中华医学会儿科分会血液组副组长

江苏省医学会儿科分会副主任委员

国家卫生健康委员会儿童白血病专家委员会临床诊疗工作组副组长

专业方向：儿童血液病、罕见病、造血干细胞移植的临床诊疗与基础研究

Blood、JCI、JCO等顶级杂志发表论文多篇，获省部级科技进步奖一、二等奖多项，国家自然基金面上项目5项，科技部及省级重点课题多项。

医脉通：儿童恶性血液疾病一直是血液治疗领域关注的重点，近年来，随着诊断水平的提高和治疗方案的逐步优化，患者的生存及治愈率有了很大的改善，能否请您谈谈我国儿童血液疾病的治疗现状和临床需求？

胡绍燕教授：造血干细胞移植是现代医学发展的里程碑，也是急性白血病、重型β-地中海贫血、神经母细胞瘤等疾病的有效治疗手段。90%以上的重型β-地中海贫血的患儿可通过异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）获得治愈²。

近年来，我国在移植的临床应用和基础研究方面成绩瞩目，原创的单倍体移植体系在引领全球移植发展的同时，也和中华骨髓库及脐带血造血干细胞库共同促进了我国移植数量的快速增长。截止2022年，已经有超过1.8万的患者接受了造血干细胞移植，有效提高了血液病患者的生存率³。与此同时，以靶向治疗和免疫疗法为代表的新兴治疗手段也是层出不穷，明显改善了血液病患儿的预后，其中儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患者总体生存率高达85~90%⁴，但是难治、复发和高危的ALL患儿仍然主要采用allo-HSCT作为治疗方案。

移植供体来源的不断丰富促进了“人人有供者”时代的来临，如何优化移植前预处理方案，降低严重的移植物抗宿主病（GVHD）发生率，减少疾病复发，控制感染，并保证移植的疗效、提高移植成功率，成为血液领域当下研究的热点⁵。良好的预处理方案不仅可以有效降低GVHD等移植并发症的发生，还可以提高移植成功率，减少疾病复发，延长患者的生存。然而，传统预处理多采用全身放疗（TBI）联合大剂量白消安、环磷酰胺，该方案可能伴随较高的移植相关死亡率和不尽人意的植入成功率。因此，临床医生对此也开展了相关的研究，特别是在移植的预处理环节进行了深入的探索和方案优化。

医脉通：近期在AMKL和镰状细胞病儿童患者中开展的2项单中心研究入选了EBMT大会摘要，该研究评估了含塞替派的创新预处理方案的疗效和安全性。在此，能否请您介绍一下研究的主要内容？

胡绍燕教授：一项中国单中心研究⁶，纳入37例使用白消安/环磷酰胺（Bu/Cy）+美法仑或者塞替派创新预处理方案后接受allo-HSCT的非唐氏综合征AMKL患儿，旨在评估allo-HSCT的长期疗效和安全性。结果显示，中位随访24个月（2-84个月），患者的总生存（OS）率达到54.1%，其中完全缓解（CR）患者OS可以达到69%，显著高于部分缓解组或未缓解组（P<0.001）。在CR患者中，Bu/Cy+塞替派组的OS率达到75%，高于Bu/Cy组和Bu/Cy+美法仑组。以上结果表明，改良的Bu/Cy+美法仑或者Bu/Cy+塞替派作为预处理方案可行有效，能够明显改善非唐氏综合征的AMKL患儿生存，且在移植前实现CR有助于获得更好的移植结局。

另外一项单中心研究7纳入101例采用TBF（塞替派、白消安、氟达拉滨）预处理方案后接受同胞相合供者（MRD）HSCT的镰状细胞病儿童患者，中位随访33个月后，所有患者均植入成功，99%的患者实现无镰状细胞病存活。我们关注的移植物抗宿主病（GVHD）发生率非常低，II-IV级的急性GVHD和慢性GVHD发生率均仅4%。该研究表明，在MRD HSCT镰状细胞病儿童患者中，无血清治疗的TBF预处理方案是有效安全的，未发生移植失败事件，且GVHD发生率很低。当然未来还需通过长期随访进一步验证该方案的安全性。

医脉通：除了AMKL和镰状细胞病外，塞替派还广泛应用于儿童ALL、地中海贫血、神经母细胞瘤等恶性肿瘤领域的预处理，并展现出了良好的疗效，能否请您介绍一下塞替派在儿童相关疾病移植预处理领域的主要进展？

胡绍燕教授：塞替派凭借清髓清淋双重作用、近乎100%的血脑屏障通透性¹和可耐受的安全性，已经广泛用于儿童ALL移植预处理，其中TBF（塞替派、白消安和氟达拉滨）方案是目前较为常用的预处理方案之一。一项研究8纳入40例采用TBI联合塞替派和环磷酰胺方案进行移植预处理的儿童ALL患者，结果显示，所有患儿均成功植入，3年无病生存率为65%。另外一项研究9也在预处理方案当中加入塞替派，结果表明儿童ALL患者的植入成功率较高，植入综合征发生率更低，疗效优于以TBI为基础的方案。

神经母细胞瘤是最常见的儿童颅外实体肿瘤，其中高危患儿预后较差，是实体肿瘤治疗的重要挑战。欧洲一项研究10对17例复发难治神经母细胞瘤儿童患者进行了造血干细胞移植，结果显示，所有患者对TMT（苏消安、美法仑和塞替派）预处理方案耐受性良好，原发耐药的患儿48个月总生存率达100%。另一项德国多中心前瞻性研究^11,12，对26例神经母细胞瘤患者使用了含有氟达拉滨、塞替派、马法兰以及抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的预处理方案，结果显示，25例患儿顺利植入，无移植相关死亡。

β-地中海贫血的传统移植前预处理方案主要为Bu/Cy，植入失败率较高，而塞替派能在清髓和清淋过程中，对免疫调节起到很重要的作用，可改善干细胞植入，因此是β-地中海贫血患者移植预处理的理想药物。研究显示¹³，17岁以下的Lucarelli 1度、2度β-地中海贫血患者在应用白消安联合环磷酰胺预处理的基础上增加塞替派（10 mg/kg）后，OS率高达97%。另一项研究14评估了NF-08-TM（白消安、氟达拉滨、环磷酰胺、塞替派）作为82例重型β-地中海贫血患者移植前预处理方案的疗效，结果显示，患者3年OS率高达92.3%，植入失败率仅为1.9%。

就我团队开展的临床研究来看，截止目前，重型β-地中海贫血患者通过含塞替派预处理方案，allo-HSCT的植入成功率达到100%。我认为移植成功的关键在于，长期依赖输血的β-地中海贫血患者，铁蛋白很高、骨髓的微环境比较差，含塞替派的预处理方案能很好地促进供体造血干细胞植入。

医脉通：随着研究的深入和临床实践的积累，含塞替派预处理方案的应用场景也在不断拓宽，有望为更多患者带来治疗的希望。本次注射用塞替派的获批也提高了药物可及性，请您展望一下未来其在中国临床治疗中的应用前景？

胡绍燕教授：造血干细胞移植是儿童血液系统以及非血液系统疾病（如遗传代谢病、免疫缺陷病等）的一种重要治愈手段。近年来，凭借其清髓清淋双重作用、近乎100%的血脑屏障通透性、可耐受的安全性，塞替派在造血干细胞移植预处理领域中积累了丰富的临床实践。儿童血液科医生可通过应用塞替派，有效提高恶性血液病以及非恶性血液病患者造血干细胞移植后的植入率，有效降低GVHD发生，提高患者OS，同时降低恶性血液病复发可能。

瑞航是国内首个获批造血干细胞移植预处理相关适应症的塞替派产品，不仅拥有多方一致认可的疗效和安全性，也是目前我国唯一获批用于造血干细胞移植预处理的注射用塞替派，满足了临床用药所需。希望未来塞替派能在造血干细胞移植领域发挥越来越多的作用，造福更多患儿。

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