作者：黄碧莹，张强，南昌大学第一附属医院口腔颌面外科
目前，新型无烟产品的使用人数正在以惊人的速度增长，如电子烟。相比可燃香烟，其能更快、更好地传递尼古丁。然而，到目前为止，电子烟对人类健康是否有潜在的影响仍不明确。本文就尼古丁对口腔癌发生、发展和治疗相关的细胞生物学作用和生理活动作一综述。
1.尼古丁与
尼古丁（又名烟碱，C10H14N2）为存在于烟草、西红柿、茄子等茄科烟草属植物中的一种天然生物碱，是一种具有高毒性，易挥发，可溶于水、乙醇等特性的油状液态物质。它可快速被口腔黏膜、气管黏膜等吸收，吸入后10 s即可到达脑部，并能迅速通过血脑屏障及胎盘屏障。
nAChR是尼古丁在口腔中发挥作用的主要受体。该受体常作用于钙通道，对Ca2+内流具有选择性。
细胞质中Ca2+的增加能触发有丝分裂因子的分泌，引起参与细胞增殖、迁移，血管生成和抑制凋亡的信号级联反应。因此，细胞内Ca2+浓度的增加可能会直接刺激与癌细胞生物学控制有关的细胞内信号通路。
该受体有众多亚型，其中α7-nAChR被认为在尼古丁介导的口腔上皮细胞和口腔鳞状细胞癌细胞的活性和功能中起首要作用。正常情况下，nAChR与乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）结合，但尼古丁与这些受体结合具有比ACh更高的亲和力，这使得它可以很容易地取代ACh与nAChR结合，进而产生一系列的病理生物学效应，包括致癌、促癌和肿瘤转移。
2.尼古丁对口腔癌发生、发展的影响
最近的证据表明，尼古丁可导致正常口腔上皮细胞中DNA畸变的细胞数增加，最终导致其转化为恶性。还有研究发现，暴露于尼古丁中的犬的口咽组织也会发生如棘皮病、角化过度、上皮细胞厚度增加和黏膜黑色素沉积等DNA损伤表现。另外，磷酸肌醇-3激酶（phosphoinositol-3 kinase,PI3K）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase,MAPK）和核因子-jB （nuclear factor-j B,NF-j B）等信号通路被证明参与了尼古丁诱导的口腔上皮细胞的细胞毒性。
当用细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinase,ERK 1/2）和p38抑制剂预处理细胞时，尼古丁诱导的细胞毒性下降，表明ERK 1/2和p38也在尼古丁诱导的细胞毒性过程中发挥作用。这些证据表明，尼古丁暴露不仅能作为一种外源性氧化应激源诱导机体发生氧化应激，使正常生理状态下体内氧化物和抗氧化物的动态平衡状态被破坏，产生大量活性氧，导致细胞内DNA损伤，还能激活细胞内信号通路，诱导细胞毒性，从而促进口腔癌的发生和发展。
3.尼古丁对肿瘤生长的影响
肿瘤生长与肿瘤内的血管生成密切相关。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是参与肿瘤血管形成的主要因子，可诱导血管内皮细胞增殖，在肿瘤的生长和进展中发挥重要作用，尼古丁在非神经元组织中可诱导此分泌。据报道，环氧合酶-2（cyclooxygenase-2,COX-2）的过表达影响肿瘤中的血管生成，并参与各种血管生成因子（如VEGF）的合成。Salimi等研究发现，与对照组相比，将人口腔鳞状细胞暴露于尼古丁（200μg/mL) 6 h后，COX-2的表达增加了2.9倍，VEGF的水平增加了4倍。
脂肪酸合成酶（fatty acid synthase,FASN）也与肿瘤的生长有关。FASN是控制脂肪生成最后一步的酶，它参与恶性细胞生长所必需的膜生物合成、能量储存和脂质信号传导。FASN通常不表达于非肝组织，但在特殊的口腔黏膜病例中，如口腔角化过度、发育不良和口腔鳞状细胞癌中，FASN呈过表达，且与组织学分级和复发风险相关。
Malik等的研究发现，角化不良的口腔黏膜上皮细胞暴露于尼古丁后，FASN蛋白的表达、与FASN有关的EGFR磷酸化及FASN/EGFR信号通路激活显著增加，提示尼古丁可影响口腔癌前细胞。这些结果提示，对于口腔癌前病变患者，尼古丁的暴露可能会触发与恶性进展相关的致癌信号。
4.尼古丁对口腔癌细胞增殖的影响
尼古丁亦能促进口腔癌细胞增殖。有研究表明，尼古丁促进癌细胞增殖的作用是通过nAChR发挥的，因为n AChR抑制剂可以逆转这一作用。其中，尼古丁诱导癌细胞增殖主要以与α7-nAChR有关的方式增加MAPK激酶（mitogen-activated protein kinase kinase,MKK）的激活和DNA的合成。
Nishioka等使用与吸烟者血液中尼古丁浓度一致的药物浓度（1 mmol/L）培养人口腔鳞状细胞癌HSC-2细胞株，发现尼古丁通过激活MEK/ERK和PI3K-AKT信号通路使癌细胞增殖。还有研究发现，尼古丁诱发的α7-n AChR下游信号通路涉及Ras/Raf-1/MEK1/ERK通路，导致转录因子STAT3的转录和翻译上调，以及由酪氨酸激酶-2（Janus kinase-2,JAK-2）磷酸化引起的转录激活,进而诱导癌细胞增殖。
5.尼古丁对口腔癌迁移、侵袭和上皮-间质转化（epithelial mesenchymal transformation,EMT）的影响
口腔癌的严重程度主要在于其侵袭和转移的能力。在划痕愈合实验中，尼古丁刺激24 h后的口腔癌细胞比对照组中未经处理的口腔癌细胞迁移得更活跃。尼古丁还可以诱导EMT来增加肿瘤的恶性程度。EMT以细胞间连接松解、细胞支架重排、细胞运动能力增加和细胞外基质合成为特征。
Wang等在体外实验和小鼠模型中发现，尼古丁通过调控Ets1/Prx1/EMT信号通路来促进口腔鳞状细胞癌颈部淋巴结转移。Yang等还证明了肿瘤干细胞（cancer stem cells,CSC）和EMT之间的相互作用是维持肿瘤转移的重要机制，他发现醛脱氢酶1（CSC标志酶）在正常牙龈、原发性口腔鳞癌和口腔上皮细胞中呈尼古丁剂量依赖性上调。并且在长期尼古丁处理的口腔上皮细胞中敲除Snail可降低其CSC的特性，提示靶向Snail可能能为尼古丁暴露的口腔鳞状细胞癌患者提供一种新的治疗策略。
6.尼古丁对口腔癌临床治疗的影响
尼古丁除了能促进肿瘤生长、侵袭和转移外，还可以通过减少细胞凋亡来减弱几种治疗方法（如
还有研究表明，尼古丁及其代谢产物的促肿瘤生存作用与β
综上所述，尼古丁与口腔癌发生、发展密切相关，同时其还会降低化疗和放疗的敏感性。然而，尼古丁在口腔癌发生、发展中的作用受到的关注较少，需进一步的研究来明确尼古丁对口腔癌的作用机制，特别是对口腔癌患者临床预后的影响，为口腔癌治疗提供新的思路。
来源：黄碧莹,张强.尼古丁在口腔癌发生、发展中的作用机制及研究进展[J].口腔颌面外科杂志,2023,33(01):46-48.
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