前言介绍

中枢性性早熟（CPP）是由下丘脑-垂体-性腺轴的过早启动引起的。在女孩中，CPP通常表现为8岁之前出现青春期特征。早期快进展青春期（EFP）是指8至9岁之间女孩出现青春期迹象，并在6个月内从Tanner I期快速过渡到下一个阶段，伴随着加速生长和骨骼成熟。未经治疗的CPP或EFP可能导致骨骼成熟加速，从而导致骨骺提前闭合，进而导致成年身高矮小或未达到遗传目标身高。儿童青春期快速发展还可能导致社交适应能力差、心理压力和情绪障碍。因此，治疗CPP/EFP的短期目标包括稳定或逆转青春期发育，使孩子的青春期发育与同龄人保持一致，从而减少心理困扰和社交焦虑。促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）是一种合成的多肽类药物，其结构基于人类GnRH，作用于前垂体。GnRHa通过持续释放，占据GnRH受体并使垂体性腺细胞脱敏，从而抑制性腺激素分泌。GnRHa主要用于CPP的治疗，也用于EFP的治疗以及其他可能影响成年身高的情况，如生长激素（GH）缺乏、特发性矮小和胎龄小。目前临床上有几种GnRHa的制剂可供选择和使用。长效缓释制剂以不同剂量和间隔进行长效给药。以前，最常用的是每月（4周）一次的长效缓释制剂GnRHa。在过去十年中，还出现了每3个月（12周）和每6个月（24周）一次的制剂，以及每年一次的皮下植入剂。长效GnRHa对CPP/EFP女孩的疗效的临床证据包括：减缓生长速度至青春期前水平，青春期临床特征的退回或停滞。此外，一些研究显示，但并非所有研究都显示，骨龄（BA）与年龄（CA）比值逐渐降低，预测成年身高（PAH）逐渐增加。停止治疗的决定应个体化。通常情况下，当孩子的青春期进展与同龄人相一致时，停止治疗是合理的。GnRHa治疗的短期不良反应很少见。以前报道的不良事件包括：对GnRHa制剂的过敏或局部反应，长效缓释制剂注射后的无菌性脓肿形成，停药出血以及GnRHa治疗初期的潮热，由于雌激素浓度下降引起。GnRHa治疗的长期疗效和安全性尚不清楚，报道的结果矛盾。由于在大多数中心，8岁后出现第二性征（乳房Tanner 2期）的女孩通常不接受GnRHa治疗，因此本研究的目的是评估以色列一家大型三级内分泌门诊中接受GnRHa治疗的EFP和CPP女孩的疗效和安全性。

方法

一项回顾性的电子病历分析研究。搜索了以色列施耐德儿童医学中心的儿科内分泌科的数据库。纳入了在2007年至2021年期间开始接受GnRHa治疗并在该机构至少随访一年的所有患有CPP和EFP的女孩。CPP的定义是在8岁之前出现乳房Tanner2期，伴有或不伴有阴毛/腋毛，生长速度加快，骨龄提前，并且LH激发峰值> 5 IU/L。EFP的定义是在早期正常年龄范围（8-9岁）出现青春期征象（乳房Tanner第2期，伴有或不伴有阴毛/腋毛），并且青春期征象迅速进展。另一个纳入标准是至少接受一年的GnRHa治疗。被排除在研究之外的女孩是接受GnRHa和生长激素（GH）联合治疗的。该研究方案经过了以色列特拉维夫大学医学院附属拉宾医疗中心的地方伦理审查委员会审查和批准（批准号：RMC-0687-20）。该研究方案符合《赫尔辛基宣言》的规定。由于是回顾性设计，知情同意被豁免。

从医疗档案中收集的可用数据包括：种族、年龄、同时使用的药物和并发疾病的存在、CPP/EFP的诊断年龄、父母身高和早熟家族史。此外，还收集了开始GnRHa治疗的指征（CPP或EFP）、GnRHa制剂的类型和治疗持续时间。记录了治疗开始和结束时的年龄、Tanner分期和骨龄（根据Greulich和Pyle的方法估计），以及治疗开始时的LH和雌二醇（E2）水平。通过治疗开始后到青春期临床征象的消退/停止进展、骨龄/骨龄加速比值的降低，或未刺激血清LH和E2水平的抑制时间来估计GnRHa治疗的疗效和反应。记录的其他数据包括：月经初潮年龄、月经不规律和治疗的不良反应。还从医疗档案中获取了GnRHa治疗开始和结束时以及最后一次随访时的人体测量数据。评估的测量数据包括：身高、体重、体重指数（BMI）和骨龄。我们还计算了GnRHa治疗开始时、结束时和最后一次随访时的预计成年身高（PAH）。身高、体重和BMI以年龄和性别的标准差分数（身高-SDS、体重-SDS、BMI-SDS）表示，使用美国疾病控制和预防中心的生长曲线百分位数。所有纳入的患者定期以4-6个月的间隔进行随访，进行身高和体重测量，并进行青春期分期的临床评估。骨龄每6-12个月确定一次。如果在GnRHa治疗期间对青春期进展存在疑虑，将在GnRHa治疗开始后测量LH、FSH和E2的基础水平，以记录抑制分泌情况。我们的中心还为女孩和她们的父母提供心理社会团队的咨询，以了解早期青春期可能产生的心理影响。PAH是根据Bayley和Pinneau的方法计算的。我们使用了适用于普通女孩的表格，因为我们团队之前的一项研究表明，与加速青春期的儿童相比，适用于普通儿童的表格更适合预测最终身高。中位父母身高是父亲和母亲身高的平均值减去6.5厘米。中位父母身高-SDS是以20岁为年龄设定的。

结果

GnRHa治疗的中位数（IQR）持续时间在CPP患者中明显长于EFP患者：2.75年（2.0，3.5）vs. 1.5年（1.2，1.9），P < 0.001。我们大多数患者以每月固定剂量3.75毫克的GnRHa开始和维持治疗。只有少数患者在最近几年使用了每3个月11.25毫克和每6个月22.5毫克的治疗。因此，无法对这些剂量之间的疗效和安全性差异进行统计分析。对于早熟女孩和EFP女孩，最后一次随访时的身高标准差分数（height-SDS）较治疗开始和终止时较低（Ptime = 0.001和Ptime < 0.001）。对于CPP组和EFP组，最后一次随访时的骨龄-实际年龄差（delta BA-CA）显著低于GnRHa治疗开始和终止时的差值（Ptime < 0.001，两组均适用）。EFP组的平均BMI-SDS在所有时间点上均显著高于CPP组（p = 0.049）。只有在EFP女孩中，治疗终止时的平均BMI-SDS显著高于治疗开始时（Ptime = 0.025）。然而，在CPP组和EFP组中，最后一次随访时的BMI-SDS与治疗开始和终止时的平均值之间没有显著差异。

对于CPP组（n = 144）和EFP组（n = 231），在GnRHa治疗开始和结束以及最后一次随访时，身高-SDS的平均值均高于中间父母身高-SDS（P < 0.001）。只有在EFP女孩中，治疗结束时的平均BMI-SDS高于治疗开始时（P = 0.025）。CPP组和EFP组的月经初潮年龄中位数分别为11.8岁和12.0岁。CPP组有20.3%的女孩报告月经不规律，EFP组有18.7%的女孩报告月经不规律。3.5%的CPP女孩和3.9%的EFP女孩对治疗产生了不良反应。

结论

在这个大型队列中，与CPP患者一样，对于EFP女孩，GnRHa治疗是有效的且没有显著的不良反应。需要进行一项随机对照试验来研究GnRHa治疗对变异性早期青春期的心理影响。

仅供医疗卫生专业人士及武田医学部员工使用

审批编号：VV-MEDMAT-102167

审批日期：2024年3月