作者：张悦，冯善武，南京医科大学附属妇产医院（南京市妇幼保健院）麻醉科

谵妄是一种急性脑功能障碍，以注意力、认知、意识水平、睡眠周期和情绪障碍为特征，其生理学机制复杂且不明确。在高危人群中，如老年、重症监护病房和既往有认知功能障碍的患者，术后谵妄（postoperative delirium，POD）发病率高达40%～60%，POD 与术后长期的认知功能障碍、住院时间延长、医疗费用增加以及较高的死亡率密切相关，目前相关临床指南和共识声明建议预防POD。

右美托咪定因其独特的药理机制被用于预防POD 的相关研究，可能具有良好的应用前景。本文从POD 的概述、右美托咪定预防POD 的相关机制及用于预防老年患者POD 的相关研究方面进行综述，以期为探索POD 的干预手段提供思路。

1.POD 概述

谵妄是术后的常见并发症，通常发生在术后2～5 d。POD 发病率一般在10%～ 60%，因手术类型的差异而不同。在冠状动脉搭桥术和大型开腹手术中，POD 的发生率分别为37%～52%和5%～51%，神经外科术后发生率为10%～ 30%。在老年外科手术患者中，POD 在全关节置换术后的发生率为5%～14%，脊柱手术后的发生率为0.5%～24%，髋部骨折手术的发生率为12%～56%。

影响因素：POD 可能与多种因素有关，包括高龄、代谢和生理紊乱、疼痛、睡眠障碍、使用阿片类药物、既往存在认知功能障碍、脑血管疾病、手术类型、手术时间以及手术组织损伤引起的应激反应和炎症。

相关机制：

（1）大脑代谢不足假说。该假说认为大脑代谢衰竭是谵妄的关键致病因素，在临床上反映为认知功能的特征性紊乱，在生理上反映为脑电图的特征性广泛性减慢，是脑代谢缺陷的临床表现。脑电图频率可以与细胞代谢的变化相平行，随着代谢的增加而增加，随着代谢的下降而减少。意识水平的降低伴随着脑电图的进一步减慢，意识水平的改善则伴随着脑电图的相对加速。如果得到证实，这一现象对于谵妄的机制研究具有非常重要的临床意义。

（2）谵妄的神经炎症假说。一些炎性体被认为是中枢神经系统中介导炎症反应的主要执行者。NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptors family，pyrin domain containing 3，NLRP3）炎性体与衰老相关疾病和损伤关系最大，炎性小体是裂解半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（cleaved caspase 1，CASP1）激活和IL-1β 成熟的关键介质。

高龄是发生POD 以及急性疾病期间谵妄的重要危险因素，65 岁以上的老年人血清炎性因子浓度升高。此外，研究发现睡眠紊乱或无菌手术创伤，均会导致与POD 发生相关的促炎因子浓度升高。DNA 甲基化水平的变化可能是引起炎性因子升高、神经炎症，从而增加谵妄风险的最初分子机制。

2.右美托咪定预防老年患者POD 的相关研究

谵妄是老年患者术后死亡率的独立预测因子，约25%的患者将发展成与轻度阿尔兹海默病相当的认知功能受损，65 岁以上患者转化为痴呆症的比例高达70%。POD 是术后严重并发症，但目前治疗手段有限，因此，围术期预防POD 十分重要。

机制研究：右美托咪定是高度特异有效的α2肾上腺素能受体激动药，同时具有镇静、镇痛、抗焦虑等作用，临床试验中对炎症有积极治疗作用，被用于预防POD 的相关研究。右美托咪定通过抑制NLRP3 的激活在小鼠和细胞模型上证实了右美托咪定通过NLRP3 蛋白的泛素－自噬途径降低了NLRP3 的活性，将促进自噬和抑制炎症联系起来，预防围术期认知障碍。

自噬是细胞内部废物减少和再循环的系统，是维持细胞动态平衡和适应生理应激的重要细胞过程。它对神经元存活和免疫反应的调节尤为重要。小鼠自噬缺陷会导致促炎细胞因子浓度升高，升高死亡率，而药物激活自噬可以逆转此效应。右美托咪定对脂多糖诱导的脓毒症大鼠全身炎症后的神经炎症有预防作用，其机制可能通过自噬和胆碱能抗炎途径介导。胆碱能抗炎途径是中枢神经系统和免疫系统之间的沟通途径，也通过限制促炎反应来调节免疫系统。Kho 等研究表明，右美托咪定可能通过恢复自噬通量介导胆碱能抗炎途径。

此外，右美托咪定抑制神经炎症的启动和扩增因子HMGB1，在各种神经元损伤模型中产生良好的神经保护作用，减轻围术期神经炎症，对术后患者认知功能有重要影响。右美托咪定的神经保护机制包括：（1）抑制交感神经的兴奋性和调节儿茶酚胺的释放；（2）调节中枢谷氨酸的释放；（3）抑制细胞凋亡和炎性因子的释放；（4）抗氧化应激；（5）调节突触可塑性和减轻麻醉药的神经毒性。

临床研究：目前已有相关研究表明右美托咪定可以减少老年患者POD 的发生，van Norden 等一项随机对照研究中，对于60 岁以上接受心肺转流下冠脉搭桥术或腹部大手术的患者，麻醉诱导后10min 给予右美托咪定0.7 μg·kg－1·h－1直至预期手术结束前30 min 改为0.4 μg·kg－1·h－1，拔管后至ICU，每20 分钟减量一半，使Richmond 躁动－镇静评分（Richmond agitation sedation scale，RASS）为－1或0 分，用谵妄评估量表（confusion assessment method，CAM）进行评估，结果表明，与未使用右美托咪定的患者比较，使用右美托咪定的患者POD 发生率较低（43.8% vs 17.9%）。

Lee 等分析了318 例腹腔镜手术老年患者，在麻醉诱导时予以右美托咪定1 μg /kg 单次给药并以0.2～0.7 μg·kg－1·h－1连续输注直至手术结束，采用CAM 进行评估，单次给药联合术中持续输注的患者POD 发生率为9.5%，明显低于右美托咪定单次给药的患者（18.4%）和使用生理盐水的患者（24.8%）。

在一项296 例接受髋关节置换术老年患者的研究中，其麻醉方式为腰骶丛加T12椎旁阻滞，右美托咪定0.8～1.0 μg /kg 于15～20 min 内静脉滴注，之后以0.1～0.5 μg·kg－1·h－1静脉输注，通过调整速度使警觉/镇静评分为3 或4 分，结果表明，与术中使用丙泊酚镇静比较，右美托咪定镇静使POD 的发生率降低（16% vs 7%）。

全凭静脉麻醉下经胸食管切除术的患者，年龄60～80 岁，于麻醉诱导前15 min 静注负荷量右美托咪定0.4 μg /kg，维持量为0.1μg·kg－1·h－1直至手术结束前1 h，结果表明，右美托咪定可以减少老年患者POD 的发生率（16.7%vs 36.8%）。然而，部分研究结果表明右美托咪定预防老年患者POD 的效果并不理想。接受骨科大手术的65～90岁老年患者中，术后镇痛采用舒芬太尼镇痛泵，辅以右美托咪定1.25 μg /ml，CAM 评估POD 的发生，结果表明，与未使用右美托咪定比较，使用右美托咪定辅助术后静脉镇痛不能减少POD 的发生，但在不增加不良事件的情况下，使用右美托咪定可以提高镇痛疗效和主观睡眠质量。

接受全麻下非心脏手术的老年患者中，患者入室后持续输注右美托咪定0.5 μg·kg－1·h－1，在恢复室持续输注2 h，结果表明，术中输注右美托咪定并没有减少POD 的发生，而这可能和使用药物防止谵妄时选择的时机有关，还需要进一步的研究来验证这些推测。关于右美托咪定预防老年患者POD 的研究结论并不一致，可能与不同研究中右美托咪定的使用时机以及使用方式各不相同有关。在支持右美托咪定减少老年患者POD 的研究中，予以右美托咪定一定的负荷剂量并在术中予以维持剂量似乎对减少POD 的发生更为有效。

此外，一项Meta 分析表明， 65 岁以上的非心脏手术后患者围手术期给予右美托咪定可明显降低POD 的发生率，而对于小于65 岁的患者尚无确切证据。如果受试者人群属于谵妄低危人群，以及手术类型不太发生术后谵妄，右美托咪定减少术后谵妄的效果可能有限。

目前，已有的研究还不能最终得出最佳剂量。同时，需要更多高质量的研究评估右美托咪定给药的最佳时机。然而，在血流动力学方面，右美托咪定最常见的血流动力学不良反应是心动过缓、低血压和一过性高血压。因此，虽然更高剂量的右美托咪定可能有更好的抗炎作用而减轻POD，但是必须综合对血流动力学影响进行权衡。

3.小结

随着老年患者手术数量的增加，POD 带来的社会负担也随之加重。阐明POD 的病理生理机制可能有助于更好的筛查和防治。右美托咪定在不增加不良反应的同时对降低POD 和疼痛等不良事件发生率有一定效果，在预防POD 的潜在优势上值得关注，但相关研究存在相互矛盾的结论可能和手术类别及给药时间差异有关，因此需要更大样本量的研究来证实。同时也需要探索更多有效可靠的防治措施预防POD。大多数联合疗法在预防突发性谵妄方面优于单一疗法，多模式预防和多学科合作将有助于明确更合适的治疗方法。

来源：张悦,冯善武.右美托咪定预防老年患者术后谵妄的研究进展[J].临床麻醉学杂志,2023,39(04):435-438.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)