作者：斯良楠，陈金桃，林志雄，首都医科大学附属三博脑科医院神经外科

颅咽管瘤（CP）是一种临床较为罕见的颅内肿瘤，好发于儿童，发病率为（0.5 ~ 2）/100 万人年。尽管其在组织学上属于良性上皮肿瘤（WHOⅠ级），但由于病变与周围神经血管粘连紧密，故手术难度大、围手术期并发症多，患儿大多预后不良。正如神经外科先驱Harvey Cushing 教授所言：颅咽管瘤是神经外科医师所面对的最棘手的问题。

由于颅咽管瘤的发生部位特殊，尤其在肿瘤生长过程中可与下丘脑发生粘连，故针对其施行的外科治疗主要基于组织学或解剖学分型制定手术方案、选择手术入路，以及药物化疗或多种方案联合治疗，遗憾的是，至今尚无相关研究对这些分型进行归纳总结。基于此，本文拟对颅咽管瘤的组织学分型、解剖学分型和分子分型进行系统介绍，以期实现肿瘤的融合分型，指导精准治疗。

1.颅咽管瘤的组织学分型

既往颅咽管瘤在组织学上可分为两种亚型，即牙釉质细胞瘤型颅咽管瘤（ACP）和乳头状型颅咽管瘤（PCP）。前者可发生于任何年龄，峰值年龄5 ~15 和45 ~ 60 岁；肿瘤多呈囊实性，囊液如“机油”样，囊壁或实性部分存在钙化，CT图像极易辨认；绝大多数患者病变与周围组织粘连紧密，或侵犯相邻组织，术中不易分离。PCP 大多于成年期发病（40 ~ 55岁），病变以实性为主，具有低侵袭性，若发生囊性变，囊液多呈清亮、透明；病变与周围组织边界相对清晰，术中易于剥离。

关于不同亚型颅咽管瘤的致病原因，有学者认为，ACP 是由于CTNNB1 基因（编码β-连环蛋白）外显子3 体细胞基因变异阻断β-连环蛋白磷酸化和Wnt/β-连环蛋白信号转导通路的激活，进而诱发病变。然而，与该基因相关的多项研究并未发现ACP 存在CTNNB1 基因变异，而且不同研究报告的CTNNB1 基因变异发生率亦存在显著差异（16% ~100%），究其原因，检测技术导致的敏感性差异是CTNNB1 基因变异出现差异的主要原因。

目前，关于散发性ACP 的病因学研究除CTNNB1 基因变异外，尚未发现与其发病相关的其他体细胞基因变异，对于一些家族性ACP 患者（非散发性）而言，APC 基因的体细胞或胚系突变可以被检测到，提示家族性ACP 可能存在非CTNNB1 基因依赖性途径。

与ACP相比，有关PCP的病因学研究则证实其主要是由BRAF V600E 体细胞基因变异导致丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号转导通路被激活而致病，此特点也是PCP 与ACP 等疾病进行鉴别诊断的重要生物学标志物。近年来，陆续可见儿童PCP的报道，2022年，林志雄教授研究团队首次在病例总结的基础上提出儿童PCP 影像学特征以及诊断与鉴别诊断标准，其研究成果对临床制定手术方案具有重要辅助价值。

鉴于ACP 和PCP 在基因组学、组织学、影像学和发病年龄等方面存在差异，《2021 年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类（第五版）》将二者判定为不同独立类型的颅咽管瘤，而非颅咽管瘤的两种亚型，既往将二者归于颅咽管瘤的两种亚型是否基于二者存在某些共性，目前尚无文献阐明。

2.基于颅咽管瘤与下丘脑关系的解剖学分型与手术原则

关于颅咽管瘤的手术原则主要有两种：激进性治疗（全切除肿瘤）和保守治疗（次全切除或者部分切除后辅助放疗消除残留病变）。采用保守治疗的患者，肿瘤复发或发生恶性变后再次治疗极为困难。由于颅咽管瘤在组织学和细胞学上属于良性肿瘤（WHOⅠ级肿瘤），通过手术彻底切除肿瘤有治愈的可能，但大多数儿童颅咽管瘤累及下丘脑或发生紧密粘连，故手术过程中极易损伤下丘脑，使手术风险显著增加。

下丘脑受累程度与颅咽管瘤患儿的预后密切相关，肿瘤与下丘脑的粘连程度决定手术治疗方案。因此，术前准确评估肿瘤与下丘脑的粘连程度或下丘脑受累程度是非常必要的。目前用于评估颅咽管瘤与下丘脑粘连程度或下丘脑受累程度的分级体系主要有以下3 种。

（1）Puget分级体系：根据下丘脑受累程度分为鞍内、灰结节和第三脑室底共3 级，该分级体系简单、实用，但准确性欠佳。

（2）Hori T 分级体系：根据MRI冠状位和矢状位肿瘤直径、结构，以及与前床突、室间孔和乳头体的位置关系分为5 级，但迄今尚未见该分级体系在颅咽管瘤大样本临床研究中的应用，其准确性尚有待验证。

（3）Prieto 分级体系：依据影像学显示的肿瘤所贴附组织或结构的解剖位置、肿瘤贴附形态、肿瘤与周围组织结构的粘连程度等独立因素分别分型，然后综合3 项分型最终形成肿瘤对下丘脑的粘连程度分级，并以此制定手术方案；Prieto分级体系具有较好的客观性和准确性，本节将重点介绍Prieto 分级体系。

在Prieto 分级体系中，肿瘤所贴附解剖结构的位置可以分为6型，即蝶鞍垂体腺型、垂体柄-漏斗外侧型、第三脑室底型、第三脑室底和第三脑室壁型、第三脑室内型和全面贴附型；其贴附形态亦分为6 型，分别为带蒂型、无柄型、帽状型、环状型、碗状型和环包型；粘连程度分为4 型，即疏松型、紧密型、融合型和替换型。

根据上述分型，再进一步将肿瘤对下丘脑的粘连程度或者下丘脑受累程度共分为5 级：Ⅰ级（轻度），蝶鞍垂体腺型或垂体柄-漏斗外侧型、无柄型、疏松型或紧密型；Ⅱ级（中度），第三脑室内型、带蒂型或无柄型、疏松型或紧密型；Ⅲ级（重度），垂体柄-漏斗外侧型、无柄型或帽状型、疏松型或紧密型；Ⅳ级（极重度），第三脑室底和第三脑室壁型、碗状型或环状型或环包型，紧密型或融合型或替换型；Ⅴ级（危重），全面贴附型、环状型、替换型。

其中，Ⅰ ~ Ⅲ级属于低风险，为激进性手术治疗适应证，而Ⅳ ~ Ⅴ级属于高风险，以保守治疗为宜。

3.基于颅咽管瘤与周围神经血管关系的解剖学分型与手术入路

当手术原则确定之后，选择正确并适宜的手术入路即成为手术成功的关键。1907 年，VictorHorsley 教授通过经颅入路成功完成全球首例颅咽管瘤切除术；同年，Anton von Eiselsberg教授实施第1 例经蝶入路手术，自此经颅入路和经蝶入路即成为颅咽管瘤切除术的两种基本入路。

1912年，Harvey Cushing 教授完成其首例经蝶入路颅咽管瘤切除术，由于死亡率过高，故更推荐经颅入路。因此，20世纪早中期经颅入路被绝大多数神经外科医师视为颅咽管瘤切除术的首选入路，而且随着临床经验的积累和手术技术的进步与发展，在此基础上又逐渐演化、分解出目前临床常用的4种经颅入路，包括前正中入路（经额下入路和经前纵裂入路）、前外侧入路（经翼点入路和经眶颧入路）、脑室内入路（经胼胝体穹隆间入路和经皮质脑室内入路）以及后外侧入路（经岩骨入路）。

尽管如此，仍有部分耳鼻咽喉科医师“钟情”于经蝶入路，而且随着显微外科和神经内镜技术的进步与发展，神经内镜辅助下经蝶入路行颅咽管瘤切除术也已成为许多神经外科医师的首选。颅咽管瘤手术治疗的宗旨是：最小程度损伤下丘脑、最大程度切除肿瘤，术者需根据肿瘤与周围神经血管的解剖关系、结合个人经验正确选择手术入路。

近40余年来，研究者制定一系列关于颅咽管瘤与周围神经血管组织关系的解剖学分型，便于精准评估颅咽管瘤的解剖位置、确定手术入路。此部分内容重点阐述神经内镜技术广泛应用前后临床分析较多的颅咽管瘤分型及手术入路选择。

1） 神经内镜广泛应用之前的手术入路选择和颅咽管瘤分型

在神经内镜广泛应用于颅咽管瘤手术之前，临床上主要根据Samii 和Tatagiba以及Morisako 等的颅咽管瘤解剖学分型选择手术入路。（1）Samii 分型（1997 年版）：根据肿瘤纵向侵犯程度共分为鞍内型（Ⅰ型）、鞍上池型（Ⅱ型）、第三脑室下部型（Ⅲ型）、第三脑室上部型（Ⅳ型）和侧脑室透明隔型（Ⅴ型）共5 种类型。

2009 年，Komotar等在Samii 和Tatagiba颅咽管瘤解剖学分型基础上提出不同的手术入路适应证，其中经蝶入路主要适用于Samii分级Ⅰ ~ Ⅱ型（鞍内型和鞍上池型），避免或减少视路损伤是该入路的优点，但术后发生脑脊液漏的风险较高且不适宜蝶窦未气化的患儿；前正中入路（额下入路）以Samii分级Ⅲ ~ Ⅳ型（第三脑室内）为最佳适应证，可顺利通过终板到达第三脑室，但存在额窦开放的风险，对于存在视交叉前置的患儿手术难度较大。

前外侧入路主要适用于肿瘤位于鞍内、鞍上、视交叉前或视交叉后的患儿，适应证较为广泛，即使存在视交叉前置者也可直接到达鞍上池，但该入路对肿瘤位于对侧视神经-颈内动脉三角、对侧颈内动脉后区域、同侧第三脑室后部区域者手术视野较差，然而，经眶颧入路（即扩大的前外侧入路）可通过移除部分眶上缘、颧弓，使经翼点入路手术的显露范围扩大，便于到达后床突、基底动脉尖端、鞍上区域，可提高上述区域肿瘤切除术的可操作性；后外侧入路（经岩骨入路）主要适用于较大的视交叉后病变，手术视野良好，与经额下入路相比，对前穿支动脉损伤较小。

经脑室内入路（经胼胝体穹隆间入路）适用于脑室内病变，其优点是室间孔扩张，但可发生牵拉损伤；经侧脑室皮质造瘘入路以合并侧脑室扩大的第三脑室内病变为适应证，较经胼胝体穹隆间入路牵拉损伤小，但易造成皮质破坏并增加术后癫痫的发生风险。

（2）Morisako 分型（2016 年版）：根据肿瘤所在位置共分为4 种类型，分别为鞍内型、视交叉前型、视交叉后型和第三脑室内型，据此分型，该作者提出不同的手术入路适应证。鞍内型病变以经蝶入路为宜；视交叉前型病变存在两种情况，病变向外侧延伸不明显者采用经蝶入路，病变明显向外侧延伸者以前外侧入路（尤其是经眶颧入路）为首选；视交叉后型病变也存在两种情况，若病变无明显钙化或最大直径< 30 毫米，经前外侧入路（尤其是经眶颧入路）较具优势，若病变呈明显钙化或最大直径> 30 毫米，以经后外侧入路（经岩骨入路）为宜；第三脑室内型病变选择前中入路（经额下入路和经前纵裂入路）最佳。

2） 根据颅咽管瘤解剖学分型于神经内镜辅助下的经蝶入路

（1）Tang 分型（2018 年版）：首先根据肿瘤与垂体柄关系分为中央型和偏侧型；然后再根据肿瘤在下丘脑-垂体柄轴上的起源点分为下丘脑垂体柄型、鞍上垂体柄型和鞍内垂体柄型3 种亚型。内镜辅助下经蝶入路手术主要是利用视交叉-垂体柄间隙，手术过程采取双人四手操作，沿肿瘤生长轴直视肿瘤腹侧探查肿瘤起源，并于直视下剥离肿瘤与周围粘连的组织结构。

一般情况下，对肿瘤起源部位呈“指套”样浸润的组织结构需采取锐性分离，而非肿瘤起源部位，肿瘤组织与周围组织结构多呈推挤、压迫关系，无浸润或粘连者，宜采取钝性分离，分离过程中应尽量保持解剖结构于原位，避免对下丘脑等重要结构过度牵拉，以4毫米口径的吸引器吸力较为安全。

（2）Lei 分型（2021年版）：分为鞍内型、鞍内-鞍上型、鞍上型、第三脑室型共4 种类型，其中鞍内型、鞍内-鞍上型及鞍上型首选内镜辅助下经蝶入路，相比显微镜手术，内镜视角可以减少手术损伤并避免肿瘤残留。但是第三脑室型不宜采用内镜辅助下经蝶入路，应选择经颅入路手术为宜。

（3）QST 分型：QST 分型是漆松涛教授2011 年提出的颅咽管瘤分型，其对源于鞍膈下区域并紧密贴附于残留垂体腺的肿瘤称作Q型；起源于垂体柄中下段，并且主要向鞍上池内延伸的肿瘤称作S 型；起源于漏斗灰结节部并与下丘脑紧密贴附者称作T 型。

此外，漆松涛教授研究团队还详细对比分析内镜下经蝶入路和显微镜下经颅入路的优劣：认为Q 型肿瘤采用经蝶入路可以提供更为直观、清晰的视角，并且在手术初期即可于鞍内分离出肿瘤起源点，更易完整切除肿瘤并保留残留垂体组织；反之，经颅入路处理鞍内病变易出现手术视野盲点，因此经颅入路切除Q 型颅咽管瘤，术后发生垂体功能低下的风险远高于经蝶入路。

S型肿瘤经蝶入路和经颅入路均可到达病灶起源点，两种入路的病变全切率、复发率及术后并发垂体功能低下的概率相当；但内镜下经蝶入路可以提供更加清晰的手术视野，术中可以更好地保护视神经和穿支动脉，与显微镜下经颅入路相比，内镜下经蝶入路可以更好地改善视神经功能、降低视神经损伤风险。T型肿瘤于内镜下经蝶入路虽然可降低视交叉后手术操作时视神经损伤的风险，但因缺少第三脑室底的保护措施，可使下丘脑损伤风险增加，故对于此类型的颅咽管瘤患者更提倡显微镜下经颅入路手术。

有研究显示，内镜下经蝶入路切除颅咽管瘤不仅能够较好地保留视神经功能，且术后较少发生尿崩症、下丘脑肥胖等并发症，但术后脑脊液漏的发生风险较高，随着颅底重建技术的不断进步，尤其是带蒂鼻中隔黏膜瓣的广泛应用使脑脊液漏的发生风险大大降低。

尽管在内镜技术的辅助下经蝶入路已经适用于绝大多数类型的颅咽管瘤，但对于合并远外侧延伸型和第三脑室内型的患儿仍非适应证，对于前者，由于经蝶入路存在手术盲点，选择显微镜下经颅入路更为适宜，而后者，需符合以下5项影像学标准者方可行经蝶入路的激进性治疗：垂体柄完好且大小正常，从垂体腺延伸出；蝶鞍内无肿瘤；视交叉池显影良好；乳头体角< 60°；冠状位扫描下丘脑位于肿瘤1/3以下。

4.基于颅咽管瘤的分子分型与精准治疗

目前颅咽管瘤的分子分型研究尚处于初级阶段，鉴于PCP 与周围组织边界清晰、易于分离且主要发生于成人，此节仅对好发于儿童的ACP 的分子分型研究进展进行概述。截止目前，针对CTNNB1 基因变异的ACP 分子靶向治疗的尝试无一获得成功。尽管CTNNB1 基因变异被视为ACP 的始动因素，但有研究表明仍存在野生型病变，不过尚无足够的临床数据支持。

有学者尝试将ACP 分为野生型和突变型，其中针对RNA 序列的研究提示，ACP 野生型与突变型之间存在明显的异质性，但转录组和DNA 甲基化分析则显示二者之间无明显差异。鉴于基因分子分型的失败，有学者则开始探索通过其他靶点的治疗以控制肿瘤细胞进展。晚近研究发现，颅咽管瘤囊壁细胞表达细胞程序性死亡蛋白配体1（PDL1），细胞程序性死亡蛋白1（PD1）则在β-连环蛋白核内聚集的螺纹样细胞内表达，提示PD1/PDL1 免疫检查点靶向治疗颅咽管瘤具有潜在临床价值，但是具体何种类型患儿可以从治疗中获益，尚待进一步确定。

Yuan 等经检索公共数据库GSE60815 和GSE94349（http://www.ncbi.nlm.gov/geo）共获得39 例ACP 患儿的RNA 数据，并通过筛查和分析将其中725 种与APC 相关的免疫学基因分为两种类型，即免疫抵抗型和免疫基因型，其结果显示，这两种免疫学基因类型对免疫检测点阻断（ICB）治疗的反应效果有所不同。

目前认为，Yuan等的分类仅是一种基于生物信息学的分类，既未与影像学或组织学等临床数据进行对比分析，亦未在临床实践中加以验证，而且该分型并未阐明这两种分型与ACP 基因驱动路径之间的关系。因此许多学者悲观地认为，无法基于RNA 组学对ACP 进行分型，但最近发表的一项研究提出一种新的分型，即基于蛋白质组学和磷酸蛋白组学理论将肿瘤细胞分为免疫耐受型和免疫原型，根据这一新的分型方法，免疫原型肿瘤细胞MAPK/细胞外信号调节激酶（MEK）路径的蛋白质谱改变类似既往发现的BRAF V600E基因变异表达，提示MEK路径抑制剂对ACP治疗可能有效。

最近林志雄教授研究团队对143例颅咽管瘤患者共151 份标本进行全外显子组测序（WES），并对其中84例行RNA测序、95例行DNA甲基化分析（全球最大宗资料），结果显示，ACP在RNA层面存在完全不同的分子分型，并与甲基化分型相一致，即ACP存在3种不同分子亚型，分别为WNT型、ImA型和ImB 型。其中，WNT 型可通过Wnt/β-连环蛋白通路被过度激活；而ImA 型和ImB 型则免疫浸润程度更高，但ImA 型呈现明显的神经胶质增生反应。

通过免疫组化和蛋白质谱分析已证实这3种亚型的分子特征；CT 和MRI 观察，WNT 型以实性成分为主，而ImA 型和ImB 型则以囊性成分为主；预后统计，WNT 型患者几乎无复发，生存期明显长于ImB 型，多因素Cox 回归分析提示，该分型是除肿瘤切除程度外最显著的预后预测因子；根据TIDE（tumor immune dysfunction and exclusion）模型预测，3 种亚型中以ImA 型从免疫抑制剂治疗中获益最大，而WNT 型呈现免疫排斥状态。

单样本基因富集分析（GSEA）显示，唯有ImA 型和ImB型样本中富集干扰素-α 响应通路，与临床试验结果的回顾分析一致：干扰素-α 仅在以囊性成分为主的ACP 中出现治疗反应。虽然，目前尚无有关PCP 的分子分型报道，但针对其的靶向治疗业已取得进展，故有学者认为已经进入肿瘤精准治疗的时代。

综上所述，颅咽管瘤的组织学和解剖学分型对制定手术方案、选择手术入路是不可或缺的，未来颅咽管瘤新分型应为融合组织学、解剖学、分子分型的精准化分型，唯有如此，方能对制定手术方案、选择手术入路以及各项辅助治疗（放疗、化疗或联合治疗）有益，从而实现颅咽管瘤的精准治疗。

来源：斯良楠,陈金桃,林志雄.颅咽管瘤分型[J].中国现代神经疾病杂志,2023,23(10):914-923.