作者：中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院骨科 康兵
慢性非细菌性骨髓炎是一种自身炎症性骨病，1972年由Giedion等首次描述为亚急性和慢性对称性骨髓炎。慢性非细菌性骨髓炎还有一些其他定义，如慢性复发性多灶骨髓炎、滑膜炎、痤疮脓疱病、骨质增生症骨髓炎综合征和非细菌性骨髓炎。慢性非细菌性骨髓炎是一种罕见疾病，但是具有广泛的临床表现，其诊断具有挑战性。慢性非细菌性骨髓炎的发病率存在地理区域差异，主要是发病率较高的地区人群提高了对该病的认识，而不是种族或环境因素的影响。儿童慢性非细菌性骨髓炎患者确诊时的中位年龄为10岁，大多数患儿年龄为8~13岁。在欧洲人群中，女性似乎更有可能受到慢性非细菌性骨髓炎的影响，男性与女性比例为2∶1。儿童慢性非细菌性骨髓炎容易延误诊断，症状间隔时间平均12个月，可能与该病罕见、检查结果离散以及缺乏实验室病因学研究有关。笔者就慢性非细菌性骨髓炎的临床表现、病理生理机制、单基因形式、诊断标准和治疗方案进行综述，报道如下。
慢性非细菌性骨髓炎的临床表现
慢性非细菌性骨髓炎通常表现为一个或多个部位的隐匿性、复发性骨痛，疼痛强度可变，主要在早上和晚上疼痛明显，导致
慢性非细菌性骨髓炎的病理生理机制
溶骨性损伤和骨吸收可能是慢性非细菌性骨髓炎患者血清促炎细胞因子模式的结果，这些细胞因子可能通过核因子κB受体激活物（RANK）和RANK配体信号途径激活破骨细胞。Hofmann等阐明了促炎和抗炎细胞因子之间的细胞因子失衡在慢性非细菌性骨髓炎病理生理学中的作用，受到刺激时，慢性非细菌性骨髓炎患者的外周血单核细胞比对照组单核细胞产生更低水平的免疫调节细胞因子（包括IL-10和IL-19），患者血清中促炎症细胞因子（IL-1、IL-6、
慢性非细菌性骨髓炎的单基因形式
散发性慢性非细菌性骨髓炎和单基因慢性非细菌性骨髓炎之间的临床相似性进一步提示了遗传负担的证据。Majeed综合征是一种罕见的自体炎症性遗传病，临床表现为早发性慢性非细菌性骨髓炎、小细胞性先天性红细胞生成性贫血和中性粒细胞皮肤病。然而，Majeed综合征临床表现的大部分表型差异变得明显，只有不到10%的患者同时具有3种临床特征；发病年龄中位数为12个月，平均发病年龄为20.4个月。Majeed综合征是一种常
IL-1受体拮抗剂缺乏症是一种罕见的自身炎症性疾病，其特征是新生儿起病时出现严重的中性粒细胞皮肤脓疱病、无菌多灶性骨髓炎、骨膜炎和炎症标志物升高。受体拮抗剂缺乏症是一种常染色体隐性遗传病，是由于IL-1RN基因编码IL-受体拮抗剂的纯合子突变导致IL-受体拮抗剂缺乏，并持续激活促炎细胞因子IL-1α和IL-1β。受体拮抗剂缺乏症是一种严重的、危及生命的炎症性疾病，同时也是可以治疗的，采用Anakinra阻断IL-1可获得快速持久的临床症状和生物缓解，其他IL-1阻滞剂（如Canakinumab和Rilonacept）也显示出了类似的结果，目前还没有研究比较不同IL-1阻滞剂的长期疗效。文献报道1例不典型的受体拮抗剂缺乏症，强调了考虑血清IL-受体拮抗剂剂量的重要性，即使在没有皮肤表现的情况下，也要考虑早期起病的慢性非细菌性骨髓炎样骨损伤和生物性炎症。
Papa综合征是一种罕见的自体炎症性疾病，通常在生命早期表现为化脓性关节炎、坏疽脓皮病和囊性痤疮。Papa综合征是一种常染色体显性疾病，由PSTPIP1基因突变引起，导致促炎细胞因子IL-1过度产生。Papa综合征病例中出现零星的无菌性骨髓炎病例，其骨损伤与慢性非细菌性骨髓炎患者相似，然而并不是所有学者都认为这是慢性非细菌性骨髓炎的遗传原因。文献报道
慢性非细菌性骨髓炎的诊断
不同的研究团队提出了慢性非细菌性骨髓炎的诊断标准，但是这些标准尚未在前瞻性研究中得到验证。到目前为止，慢性非细菌性骨髓炎仍采用排除性诊断。多病灶受累的证据有助于将慢性非细菌性骨髓炎与细菌性骨髓炎等其他疾病区分开来，然而，单灶性或非典型病例可能还是需要进行骨活检。
实验室检查 慢性非细菌性骨髓炎发病时出现全身炎症的患者比例有显著差异，不同研究中报道的炎症标志物增加的比例（如
放射学评估 放射学评估在慢性非细菌性骨髓炎的排除性诊断评估中特别重要。慢性非细菌性骨髓炎患者早期症状可能与其他情况（如骨肿瘤）重叠，可以采用不同的放射学检查工具进行诊断，其中全身MRI检查是金标准。MRI是一种敏感的检测炎症部位的方法，可以评估疾病活动和可能的骨骼并发症。慢性非细菌性骨髓炎的MRI表现是骨髓
骨活检 在较早发病（病程<2年）或在治疗中出现不典型改变的情况下，慢性非细菌性骨髓炎患者进行骨活检是必要的，可以排除其他疾病，特别是单灶性或者非典型部位的恶性肿瘤或感染。活检时慢性非细菌性骨髓炎常见的组织学表现包括水肿、充血、淋巴细胞和
慢性非细菌性骨髓炎的治疗方案
慢性非细菌性骨髓炎患者的治疗目的是控制疼痛、改善炎症反应、预防并发症发生。以往大多数研究都是样本量较小的回顾性病例分析，慢性非细菌性骨髓炎的治疗方案仍然是经验性的。
非甾体抗炎药 非甾体抗炎药被建议作为慢性非细菌性骨髓炎患者的一线治疗药物，特别是对儿童的治疗效果比成年人更好。许多回顾性研究表明，非甾体抗炎药的临床效果有所改善，超过50%的患者在前12个月内症状得到控制或临床缓解。Beck等在一项前瞻性研究中证实了之前研究的结果，43%的患者在治疗的第1年有显著的临床改善，前3个月放射学骨骼病变的数量减少。然而，非甾体抗炎药在脊柱受累的慢性非细菌性骨髓炎患者中似乎没有那么有效。Kostik等的研究纳入91例儿童（其中31.9%患有脊椎病变），结果显示非类固醇抗炎药对脊柱受累患者仅有中度疗效。非甾体抗炎药主要对伴有外周受累的慢性非细菌性骨髓炎有效，尤其是单灶型或锁骨受累患者。在持续骨痛或全身炎症的情况下，尽管接受了3个月的非甾体抗炎药治疗，还是应该考虑二线治疗。
糖皮质激素 一旦排除了其他诊断，糖皮质激素可作为非甾体抗炎药不能控制症状的慢性非细菌性骨髓炎患者的短期治疗药物。由于糖皮质激素的副作用大，不推荐其作为长期治疗药物。
疾病修饰性抗风湿剂 疾病修饰性抗风湿剂（如
双膦酸盐 双膦酸盐已被证明是治疗慢性非细菌性骨髓炎病变的有效方法，双膦酸盐治疗的优点与其抗炎和止痛作用有关。双膦酸盐治疗慢性非细菌性骨髓炎的作用机制尚不清楚，但是被认为与成骨细胞和骨细胞凋亡减少、骨吸收减少、继发性骨矿化增加有关。Bhat等报道采用帕米磷酸钠治疗慢性非细菌性骨髓炎后，82.3%的椎体病变完全消失，这表明帕米磷酸钠可以作为脊柱和下颌受累患者的一线治疗药物。Kostik等报道，与肿瘤坏死因子-α阻滞剂相比，双膦酸盐类药物对合并脊柱受累的慢性非细菌性骨髓炎患者有更好的疗效。Andreasen等的首次随机、双盲、安慰剂对照试验结果显示了皮损数量与临床和放射学疗效之间的相关性，多灶慢性非细菌性骨髓炎患者可能更适合接受双膦酸盐治疗。
生物疗法 最近一次国际共识会议上，帕米磷酸钠和肿瘤坏死因子-α阻滞剂（阿达利单抗）的评估疗效非常相似。IL-1β似乎参与了慢性非细菌性骨髓炎的病理生理机制，IL-1阻滞剂被认为是治疗单基因形式慢性非细菌性骨髓炎的有效方法，然而少数患者表现出不同的反应。儿童关节炎和风湿病研究联盟（CARA）小组根据北美儿科、风湿科现有的最佳证据和治疗实践制定了共识治疗计划，用于治疗对非甾体抗炎药无效和（或）伴有活动性脊椎病变的儿童慢性非细菌性骨髓炎。上述共识计划包括对非甾体抗炎药无效患者的三种可能治疗方案：①甲氨蝶呤或
体力活动 对生活质量的影响 以往有关儿童风湿性疾病的研究表明，增加儿童的活动强度和锻炼水平可以恢复儿童的正常生理状态，并且可以明显减轻症状。体育锻炼还可以防止与慢性炎症相关的骨密度丢失。Julia等对15例慢性非细菌性骨髓炎患者的体力活动、健康状况和健康相关生活质量进行评估，并与1∶1匹配的健康对照组进行了比较，尽管两组运动测试和加速测量结果相似，但是慢性非细菌性骨髓炎患者自我报告的体力活动和健康相关生活质量得分明显较低。慢性非细菌性骨髓炎对患者日常生活有负面影响，强调了此类患者对心理和社会支持的需要。
总结
慢性非细菌性骨髓炎是由天然免疫细胞分泌细胞因子失衡引起的一种炎症性骨病，临床表现从无症状、轻微症状到剧烈疼痛，从单个病变到多个病灶受累。慢性非细菌性骨髓炎的病情变化是不可预测的，通常以急性加重和自发缓解为特征，42%的患者为连续性加重，52%的患者复发，5%的患者连续性加重和复发。慢性非细菌性骨髓炎活动性的临床监测和评估目前仍不确定，已经有不同的标准来定义此类疾病的临床表现，这些标准大多包括3个主要组成部分：①疼痛及活动性损伤；②炎症标志物（C-反应蛋白和红细胞沉降率）；③影像学表现。全身MRI检查是慢性非细菌性骨髓炎患者诊断和随访的金标准。因为诊断标准与疾病病因学生物标志物不可用，所以慢性非细菌性骨髓炎仍然是一种排除性诊断，在儿童持续性或间歇性骨和关节疼痛的鉴别诊断中应重点考虑慢性非细菌性骨髓炎。早期诊断是重要的，以避免严重的并发症发生，如脊椎骨折和慢性疼痛。CARA已经制定了共识治疗计划，用于治疗对非甾体抗炎药无效和有活动性脊椎损伤的慢性非细菌性骨髓炎患者。今后需要进行更多的研究评估生物标记物在慢性非细菌性骨髓炎诊断和监测过程中的应用，并优化治疗方案。
来源：中国骨与关节损伤杂志2023年10月第38卷第10期
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
