作者：林妍冰，夏焙，深圳市儿童医院超声医学科

肺泡毛细血管发育不良（alveolar capillary dysplasia，ACD）为新生儿先天性肺部疾病，可致肺部毛细血管密度减少、位置异常及肺动脉壁增厚，伴肺小叶发育不良、淋巴管扩张、远端小动脉肌化及肺静脉错位等，从而引起新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN），最终可致呼吸衰竭。

1981年，JANNEY等报道1例尸检结果为ACD的足月新生儿，之后陆续报道上百例ACD，其死亡率接近100%，并仅可通过肺组织活检确诊。近年来，随着技术的不断更新和发展，影像学诊断ACD取得了一定进展。

1.ACD病因及发病机制

1.1FOXF1基因突变

既往文献报道，约10%ACD呈家族性，提示其或为遗传性疾病。2009年，STANKIEWICZ等提出ACD与ForkheadBoxF1（FOXF1）基因突变有关。FOXF1基因位于常染色体16q24.1区，对人胚胎发育，特别是肺部发育具有重要作用。一项针对啮齿动物胚胎的研究结果显示，其胚外中胚层分化中存在FOXF1表达，而血管及造血干细胞最早出现于卵黄囊壁胚外中胚层的血岛上，表明FOXF1可影响卵黄囊血管生成。

有学者发现多数ACD患儿存在FOXF1杂合点突变（OMIM601089）及染色体16q24.1区基因组拷贝数变异（copy number variants，CNV），包括FOXF1及其上游调控区涉及胎儿肺表达的长链非编码RNA基因LINC01081和LINC01082。据报道，FOXF1基因突变可能与肺或心脏发育异常有关，而FOXC2和FOXL1基因突变则可能与心、胃肠道、泌尿或生殖系统疾病有关，上述相关性有助于解释ACD患儿常合并肺外畸形的遗传学因素。此外，FOXF1亦为小鼠胚胎发育的重要转录调节因子。FOXF1单倍剂量不足（FOXF1+/-）与出生后小鼠死亡率增加、肺发育不全、肺叶融合及肺血管生成减少有关。

1.2信号转导和转录活化蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）

STAT3为胚胎发育、癌变、器官损伤及修复过程中细胞增殖的关键转录调节因子。PRADHAN等发现，FOXF1可于转录水平上激活STAT3，或直接与STAT3蛋白结合，以调节基因表达；且FOXF1突变抑制FOXF1和STAT3转录靶标表达，直接减少内皮细胞增殖及血管生成；此外，以纳米粒子介导的STAT3基因可刺激FOXF1突变小鼠生成肺血管，表明STAT3或可用于治疗ACD。

1.3血清素转运蛋白（serotonine transporter，SERT）

SERT为影响出生时肺血管重塑和适应外界环境过程的重要蛋白。研究表明，ACD患儿无SERT蛋白表达，而其他非ACD所致肺动脉高压患儿SERT表达则未见明显减少，由此推测SERT或为FOXF1下游靶标之一。SERT亦可调节血清素，而血清素水平升高可致肺动脉高压，故SERT缺乏可能为ACD患儿肺动脉高压的原因之一。

1.4其他

NORVIK等通过解剖发现缺乏内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）小鼠肺部存在ACD表现，提示eNOS缺乏可致其肺发育不良和致死性呼吸衰竭。JOZA等观察胎儿肺部发育，发现3类信号素（class 3 semaphorins，Sema3）与神经纤毛蛋白1（neuropilin-1，Nrp1）相互作用，共同参与支气管血管树的早期形成及肺泡-毛细血管呼吸膜的后期发育；且Nrp1及Sema3缺乏小鼠肺组织发育严重缺陷，镜下可见类似ACD的病理特征，包括毛细血管密度降低、肺静脉扩张及位置异常和肺表面活性剂生成减少，最终导致新生小鼠出现呼吸窘迫而死亡。上述结果提示，Sema3-Nrp1信号传导是肺血管发育的重要因素。

2.ACD病理改变

正常肺组织中，扁平状Ⅰ型肺泡上皮细胞与肺泡毛细血管紧密相贴，有助于气体交换；而ACD患儿肺泡间隔弥漫性增厚及肺泡毛细血管网显著减少并远离肺泡上皮。扁平状Ⅰ型肺泡上皮细胞被圆柱状Ⅱ型细胞替代，此为发绀和难治性低氧血症的病理基础。上述病变呈弥漫性改变，导致ACD进展快，可使患儿迅速死于呼吸衰竭。

多数ACD患儿动脉及支气管附近肺静脉和小静脉位置异常，表现为肺动脉与相邻肺静脉伴行或处于同一鞘膜内，即“肺静脉错位”，错位的静脉系扩张的支气管静脉；光学显微镜下可见ACD肺泡及肺小叶发育不良、淋巴管扩张、肺泡间隔增厚、远端小动脉肌化和肺小动脉中层平滑肌增生等。由于ACD病情进展快且不稳定，仅约10%以下患儿经肺组织活检确诊，其余ACD病例系经尸检确诊。

3.ACD影像学表现

影像学检查ACD的主要方法为胸部X线摄片（chest X-ray，CXR）、胸部CT及肺部超声（lung ultrasound，LUS）等；血管造影及光声成像亦可用于诊断ACD，尚待更多临床数据加以证实。相比CXR，胸部CT可较好地反映肺部病变程度；但ACD患儿多为新生儿或婴幼儿，不宜对其反复多次进行CT检查。LUS具有无电离辐射、床旁监测等优势，可诊断肺实变、肺水肿及肺畸形等，可为检出ACD肺部非实质性病变及监测病情变化提供影像学依据。

3.1CXR

CXR诊断肺部非实质性病变的敏感度和特异度分别为55.6%和77.5%，临床医生常于患儿呼吸困难或血氧饱和度下降等紧急情况下以之初步探寻病因。早期ACDCXR多无明显异常表现，之后部分患儿可出现非特异性弥漫性磨玻璃影和/或气胸，多由医疗干预（如机械通气）所致，与疾病本身无明显相关。目前普遍认为CXR所示ACD肺部表现多与疾病严重程度不符，并不能为诊断ACD提供证据。

3.2超声心动图（echo cardiogram，ECHO）

ECHO可有效诊断PPHN、监测病情进展及评估治疗效果；联合床旁LUS有助于评估PPHN潜在病因，且敏感度及特异度均高于CXR。ACD的典型临床表现为明显发绀、呼吸窘迫和顽固性严重低氧血症，即PPHN症状，故入院时常以ECHO为首选检查方法；但ECHO仅能诊断结构性心血管畸形所致PPHN，不能诊断ACD。

3.3LUS

LUS可用于重症监护室鉴别诊断新生儿肺部疾病和评估治疗效果。2019年，有学者发现部分LUS表现基本正常的PPHN患儿最终被确诊为ACD或动脉导管狭窄，建议对持续低氧血症并经ECHO确诊为PPHN的患儿，在启用体外循环膜人工氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）之前，应以LUS进一步鉴别肺动脉高压可能病因，并判断是否需进行肺穿刺活检，以制定合理治疗方案。

LUS可见正常人肺内A线随呼吸滑动，健康新生儿亦可于出生后数小时内见少量B线，之后逐渐消失。ACD在LUS表现主要为双肺弥漫性A线，伴肺滑动征，部分可见稀疏B线。经ECHO确诊PPHN患儿LUS发现A线伴肺滑动征提示ACD可能；仅见A线时，若存在肺点征，则考虑肺气肿；出现稀疏B线时，应考虑肺间质病变，包括支气管肺发育不良及间质水肿等；出现密集和/或融合B线时，则需考虑新生儿常见肺部疾病，包括呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome，RDS）、肺胎粪吸入（meconium aspiration syndrome，MAS）及肺炎等。

3.4血管造影

HINTZ等对2例ACD患儿及1例PPHN患儿进行心血管造影，均见其肺泡毛细血管发育不良，并最终经尸检证实。随后有学者报道，ACD患儿肺动脉造影表现为明显肺毛细血管充盈缺损或充盈延迟，由此提出血管造影可用于诊断ACD。目前尚无针对ACD的心血管造影检查标准规范。CT血管造影（CT angiography，CTA）则被SLOT等认为对多数肺部外周毛细血管病变存在局限性，无法为诊断ACD提供影像学依据。

3.5CT

ACD患儿CXR表现无明显异常或仅见轻微异常时，CT可发现严重肺部病变，包括双侧广泛磨玻璃样影、肺动脉高压引起肺动脉内径增大及肺小叶间隔增大等。胸部CT有助于鉴别ACD或先天性心脏病所致肺动脉高压，故对顽固性低氧血症伴心血管、消化、泌尿生殖系统畸形等且高度疑诊ACD患儿，建议常规行胸部CT检查，以判断其肺部病变严重程度及是否需行肺穿刺活检。

3.6光声成像（photoacoustic imaging，PAI）

单一声学成像中，由于波的散射特性，波束穿透组织的深度不理想。PAI是利用超声换能的混合成像技术，能以纳秒脉冲红移的激光束照射组织，使光子在组织内扩散，导致局部组织升温并膨胀，并通过超声换能器检测其瞬间膨胀产生的压力波而转换成像。相比光学成像、超声、MRI、CT、PET和SPECT等其他成像技术，PAI具有更高的空间分辨率和深度穿透力，并与现有超声成像技术兼容，以低频率超声获得深层组织成像，并可结合胃肠道、膀胱微创内镜成像及循环肿瘤细胞术中（体内流式细胞术）成像等评估相应部位肿瘤及淋巴结转移情况等。有学者认为PAI有望用于肺间质结构成像，成为诊断ACD的有效手段。

4.肺移植治疗ACD

肺移植为目前治疗ACD的唯一有效手段。文献中，共11例ACD患儿接受双肺移植，多为非典型ACD，即临床症状较轻，病理组织学检查提示肺部病变不均匀；供体来源均为脑死亡婴儿；术后5年患儿生存率较低，主要死亡原因为感染或排斥反应。2020年，对1例于5月龄确诊的ACD男性患儿于其6岁时行右肺下叶移植术，供体为其母；移植后13个月因左肺移植后淋巴细胞增生性疾病（post-transplant lymphoproliferative disorder，PTLD）而行左肺上叶切除术；术后7个月患儿恢复良好，无复发迹象。

5.小结与展望

ACD与FOXF1基因突变或缺失有关。影像学检查有助于早期确诊ACD，以改善患儿预后。LUS可识别PPHN患儿肺部非实质性病变、实时监测病情变化，评估肺移植术后早期改变；CTA可检出ACD患儿毛细血管充盈缺损或充盈延迟等特殊表现；而胸部CT有助于鉴别肺动脉高压究系ACD或先天性心脏病所致。此外，有学者认为超声造影剂可通过肺毛细血管床，提示超声造影或可用于诊断ACD，尚有待验证。

来源：林妍冰,夏焙.肺泡毛细血管发育不良发病机制及影像学研究进展[J].中国医学影像技术,2022,38(05):787-790.

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