作者：山西医科大学第二医院骨科    赵潇雄

腱鞘巨细胞瘤（GCTTS）又称局限性结节性腱鞘炎、黄色瘤、滑膜瘤、色素绒毛结节性腱鞘炎，全球流行病学调查结果显示其发病率约14/100万。Chassaignac等在1852年首次发现并对其命名，世界卫生组织于2013年将其定义为纤维软组织肿瘤。尽管GCTTS大多为良性，通常不会对患者生命造成严重威胁，但由于关节破坏及反复手术干预，严重影响了患者的日常活动并对其生活质量造成了不利影响。本文着重分析GCTTS发病机制，并对其诊断、治疗策略及复发危险因素进行综述，以期为后续研究提供参考。

病因及发病机制

炎症假说    GCTTS中含有大量的炎性细胞。研究认为，GCTTS是反应性增生伴炎症过程的结果，通常由多个滑膜细胞发展而来，在结节形成过程中出现了纤维母细胞和巨噬细胞。Kerfant等通过电子显微镜确定GCTTS部分细胞源于骨分化的间充质干细胞，提示关节内或关节周围的慢性出血或骨髓流失也可能是其诱因。

脂质代谢紊乱     GCTTS细胞群多样化，包括圆形基质细胞、多核巨细胞和富含含铁血黄素的脂质泡沫细胞，因此有学者提出脂质泡沫细胞是GCTTS主要的病理实体，且认为脂质代谢紊乱是该疾病的主要病因。此外，有研究表明尽管GCTTS病灶内存在大量的脂质沉积，但并没有确切证据表明这些患者患有高胆固醇血症。

肿瘤学说      巨噬细胞集落刺激因子(CSF)1是一种自生细胞因子，通过与其受体（CSF1R）结合来调节单核细胞、巨噬细胞及其他炎症细胞增殖和分化过程。GCTTS主要由肿瘤细胞和非肿瘤细胞构成，CSF1主要在肿瘤细胞中表达，而CSF1R存在于数量较多的非肿瘤细胞中。有研究应用多种分子技术证实大多数GCTTS细胞中存在CSF1R。Huang等应用原位杂交技术也证实了GCTTS肿瘤细胞中有CSF1mRNA的表达。GCTTS肿瘤细胞产生的CSF1能以自分泌和旁分泌方式来引起其内肿瘤细胞和非肿瘤细胞的聚集，这种现象被称为景观效应。

大量研究报道，CSF1基因与COL6A3的融合是CSF1过表达的原因。但近期研究发现，只有1/3的GCTTS病例中检测到CSF1-COL6A3融合基因，因此在GCTTS进展过程中可能涉及其他信号通路或基因突变。Tsuda等对36例GCTTS标本进行RNA测序，发现72%的GCTTS病例涉及CSF1基因与其他基因融合，如CSF1-VCAM1、CSF1-FN1及CSF1-CDH1等融合，且所有CSF1融合基因都会导致CSF1外显子9的缺失。CSF1外显子9通过与富含腺嘌呤和尿嘧啶碱基（AU）元件、微RNA区域及G-四链体结构的结合，从而对CSF1表达起到负性调控的作用，当以上结构遭到破坏后，CSF1mRNA表达水平显著上调。

此外，Tsuda等在35%的病例中发现了CBL基因突变。Ho等应用荧光原位杂交技术对39例GCTTS患者进行基因检测，同样也发现其中6例出现CBL基因突变。CBL基因位于RING区域或其相邻的结构域，通过E3连接酶与E2泛素结合酶结合来发挥作用。Q367P、R420Q和Q367PCBL突变体通过抑制正常的泛素酶活性来减少酪氨酸激酶的泛素化，从而延长酪氨酸激酶如JAK2的磷酸化，最终引起细胞增殖。其中，具有Q367P的CBL突变体延长JAK2磷酸化的作用效果最为显著。综上，JAK2抑制剂的临床使用为GCTTS治疗提供了新思路。

诊断

GCTTS的发病高峰在30～40岁，女性较男性多见，根据其生长方式分为局限型和弥漫型，通常表现为无痛、肿胀、单发、生长缓慢的肿块，偶尔出现疼痛、关节僵硬和活动受限等症状。Çevik等回顾性研究173例GCTTS患者临床资料发现，GCTTS可累及全身关节，常见于手部，多累及食指，其次是中指或拇指，屈肌侧较伸肌侧多见。Galbiatti等评估了31例GCTTS患者也发现该肿瘤好发于中指，且多见于屈肌侧。GCTTS的主要风险是术后复发。研究报道的GCTTS术后复发率分别为45%、7%～44%。

X线检查      GCTTS在X线片上表现为局限型或弥漫型的软组织阴影，由于含有含铁血黄素，所以其密度略高于肌肉组织，低于骨组织。邻近骨质可无异常，或伴有骨质吸收，偶尔可发现骨质侵蚀，这主要是由GCTTS压迫其周围骨组织所引起的。其他因压力导致骨质侵蚀的软组织肿瘤还包括脂肪瘤、血管瘤、血管球瘤、滑膜软骨瘤病和神经鞘瘤。但X线检查分辨率较低，当GCTTS病灶很小或密度与肌肉组织接近时，容易漏诊。

超声检查       GCTTS在超声检查中表现为1个有血流的低回声肿块，不随肌腱活动，偶尔存在卫星病灶。其特征如下：①肿块边界清楚，当其侵犯关节间隙或肌腱时可呈现不规则生长；②肿块内低回声且不均匀；③大部分肿块血流较丰富,通常显示血管化明显增加。超声检查简单便捷，价格低廉，且对患者机体无损伤，因此常作为临床上评估肿物性质的首选方法。此外，它还可以区分囊性病变与实体病变，并实时评估血管状况，对术前评估及术后效果评估具有积极作用。

MRI检查       目前MRI检查是术前评估肿瘤大小、侵犯邻近关节和腱鞘间隙严重程度的最佳方式，它可以显示滑膜增生、关节积液、骨侵蚀和含铁血黄素沉积。含铁血黄素在T1和T2加权图像上的特征性表现为病灶内局限性、包膜性或弥漫性低信号。AlFarii等研究认为，含铁血黄素与绒毛结节性软组织肿块的混合物沉积是GCTTS在MRI图像上的特征性表现。此外，MRI检查可以对GCTTS严重程度进行术前判断。Mastboom等回顾性分析了174例GCTTS患者的MRI影像学资料，选择了4项与手术或解剖标志相关的MRI参数，包括GCTTS类型、是否关节受累、是否肌肉或肌腱组织受累和是否韧带受累，将GCTTS分为4个亚型，即轻度局限型、中度局限型、中度弥漫型、重度弥漫型，4种亚型的术后复发率依次为6%、12%、41%、64%。但MRI检查的缺点是无法区分良性肿瘤（GCTTS、绒毛结节性滑膜炎、滑膜软骨瘤病等）与恶性肿瘤（如滑膜肉瘤等）。由此，Kawakami等通过对192例软组织肿瘤(恶性85例，良性107例)进行铊-201（201Tl）显像，提出201Tl显像能较准确地区分恶性肿瘤与良性肿瘤。

细针抽吸细胞学检查       Ho等通过细针抽吸检查发现，存在单个核基质细胞、多核巨细胞、黄色瘤细胞和富含含铁血黄素的巨噬细胞是诊断GCTTS常见和可靠的特征，其方法简单快捷，可以考虑将其作为术前活检的常规检查。

其他检查       Thangaiah等应用RNAscope显色原位杂交技术研究CSF1mRNA的表达，发现其诊断GCTTS的敏感性和特异性分别为100%和90%，表明该技术可能是一种有价值的诊断辅助工具。目前组织活检是诊断GCTTS的金标准，在显微镜下病灶中可见炎性单核细胞、富含含铁血黄素的巨噬细胞和破骨细胞型多核巨细胞的混合物。

治疗

手术治疗      Yamamoto等使用手部临床调查问卷（Hand20问卷）评估304例上肢良性肿瘤的手术效果，认为绝大多数良性肿瘤都应该接受手术治疗。局限型GCTTS在大多数情况下可以通过完全切除来治疗，而弥漫型GCTTS则需要关节镜或开放滑膜切除术。但Chandra等对1143例GCTTS患者回顾性分析发现，关节镜手术复发率是开放手术的1.56倍。Zheng等对接受手术治疗的78例膝关节GCTTS患者进行回顾性分析，将膝关节GCTTS分为3型4亚型：1型为局限型GCTTS，其中1a型为局限型关节内GCTTS，1b型为局限型关节外GCTTS；2型为弥漫型GCTTS，其中2a型为弥漫型关节内GCTTS且骨组织正常，2b亚型为弥漫型关节内GCTTS伴骨质破坏；3型为弥漫型GCTTS且侵犯膝关节关节囊。他们建议1a型GCTTS应在关节镜下切除病灶，1b、2a和2b型GCTTS可以直接开放切除，对于2b型且骨破坏严重的GCTTS患者建议全膝关节置换；3型GCTTS应在术前及术后行辅助全身治疗。此外，GCTTS术中应使用止血带及显微镜，对术区进行充分暴露。当病灶与腱鞘、关节囊、韧带、肌腱、皮肤等周围组织粘连时，应切除病变及粘连部位周围约1mm的健康组织，避免病灶残留。当病变压迫骨皮质时，则需要灼烧凹陷表面并进行刮除。Chen等指出，在病灶刮除后使用双氧水灌洗可能会有良好的预后效果。如果肌腱附着处发现骨皮质病变，则可能需要切断肌腱并进行重建。对有骨破坏的GCTTS，则需要刮除骨内的肿瘤并植骨。如肿瘤多次复发且破坏广泛，术中估计难以将肿瘤彻底刮除，可考虑截肢术，以减少肿瘤复发的机会。

放疗      骨科医生对良性肿瘤进行放疗持谨慎态度。Garg等研究认为，术后放疗可能对减少手部GCTSS复发有一定的作用。Steen等对8例接受放疗的GCTTS患者进行随访，结果发现该类患者在接受放疗前患肢平均进行了2.3次手术，经放疗后GCTTS均未出现复发，因此认为放疗可以有效预防复发。手部放疗最常见的不良反应是指甲发黑或表面凹陷，其余不良反应包括皮肤红斑、干燥等。接受放疗的GCTTS患者手指均存在感觉异常，但对手部力量没有显著影响。因此，对于广泛累及健康组织的病灶，手术切除可能导致运动感觉的丧失，甚至增大患者截肢的风险，放疗可能是可行的选择。但手对辐射纤维化特别敏感，需要有经验的放射科医生和熟悉放疗的物理治疗师进行协助治疗。

药物治疗      随着对GCTTS病因及发病机制的不断研究，特别是发现CSF1在该疾病中起着重要作用，CSF1R抑制剂为临床治疗提供了新思路，常见的治疗药物有尼罗替尼、培西替尼、伊马替尼、派西达替尼等。派西达替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，对CSF1R、原癌基因受体酪氨酸激酶(KIT)和fms样酪氨酸激酶具有选择特异性。美国食品药品监督管理局（FDA）于2019年8月批准派西达替尼用于治疗有严重并发症且无法手术治疗的GCTTS成年患者。Tap等通过一项随机3期试验证明口服派西达替尼的GCTTS患者症状得到缓解比例高于服用安慰剂的GCTTS患者。Gelderblon等对130例接受派西达替尼治疗的GCTTS患者进行长期随访，证实派西达替尼长期治疗GCTTS的远期疗效和耐受性。Yin等建立了派西达替尼及其代谢物ZAAD的药代动力学模型，并估计人口统计学和临床因素对派西达替尼和ZAAD的影响，结果发现人口统计学和临床特征对派西达替尼和ZAAD的影响很小且通常无临床意义。派西达替尼常见的不良反应有乳酸脱氢酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶升高，此外还可出现头发颜色改变、血红蛋白减少、眼部水肿、皮疹等。所有严重的肝毒性均出现在治疗后的前2个月内，同时伴碱性磷酸酶升高，其与胆汁淤积性肝损伤机制一致。因此，派西达替尼应避免与其他已知可引起肝毒性的药物联合使用。此外，由于肿瘤的不规则形态和不对称生长不利于有效监测GCTTS的药物治疗效果，Peterfy等提出可以通过肿瘤体积评分(TVS)和改良的实体瘤反应标准(m-RECIST)对CSF1R抑制剂治疗GCTTS进行监测。近年来，CSF1R抑制剂在治疗不适合手术切除的GCTTS患者中取得了良好效果，从而为晚期GCTTS患者开辟了新的治疗途径，但前提是需要具有该专业知识的骨科医师及肿瘤科医师进行多学科讨论，告知患者治疗风险，密切监测肝功能。

复发危险因素

术中切除不完全      目前普遍认为，导致GCTTS术后复发率高的主要原因是肿瘤切除不完全。Fujibuchi等的研究表明，GCTTS肿瘤切缘不足者术后复发风险较GCTTS肿瘤切缘充足者高12倍。Lancigu等对96例行手术治疗的GCTTS进行回顾性研究，发现该肿瘤复发通常发生在切除后36个月内。Al-Qattan等于2001年将GCTTS分为2型：Ⅰ型中肿瘤周围有假包膜，根据病灶是否为单结节进一步分类，Ⅰa型为由厚包膜包裹的单结节病灶，Ⅰb型为由薄包膜包裹的单结节病灶，Ⅰc型为包膜包裹的多结节病灶；Ⅱ型肿瘤无假包膜，Ⅱa型为1个主要结节伴有同1个解剖区域的卫星病变，Ⅱb型病灶中有多个颗粒状病变，Ⅱc型为多中心病灶及相互独立的病灶结节。他们发现Ⅰ型与Ⅱ型肿瘤复发率存在明显差异，30例Ⅰ型肿瘤术后均未复发，Ⅱ型肿瘤复发率则为40%。但他们认为，肿瘤复发与肿瘤是否有包膜无相关性，而与手术是否切除完全有关。

组织病理学因素      细胞程序性死亡配体1（PD-L1）广泛存在于T细胞、B细胞和树突状细胞中。Zenginkinet等对20例GCTTS病例行免疫组化分析，发现有15例表达PD-L1,其中2例术后复发病例均为强阳性，因此认为PD-L1阳性可能与术后复发有关。Linney等对28例术后复发的GCTTS患者肿瘤切片进行HE染色，记录病灶内每平方毫米染色体有丝分裂数，发现有丝分裂数与术后复发呈正相关：每增加1次有丝分裂，复发风险每年增加10%。Fotiadis等评估605例GCTTS组织学特征，认为与肿瘤部位或局部侵袭性相比，肿瘤的内在生物学特性在术后复发中发挥着更重要的作用。

肿瘤数量及类型       Shi等等回顾性分析135例GCTTS患者临床资料，认为肿瘤术后复发可能与其数量和肿瘤生长方式有关，肿瘤数量增加1个，复发风险增加80%，且肿瘤弥漫型生长的复发率明显高于局限型生长，男性患者复发率高于女性，右手复发率高于左手。

其他危险因素      Ozben等对50例手部GCTTS患者进行回顾性评估，指出复发的显著危险因素是病灶侵犯骨关节。DiGrazia等的研究也证明与骨、关节和神经血管结构关系密切的肿瘤更容易复发。Al￾Qattan等提到GCTTS骨内侵犯可能有更高的复发风险。Williams等提出，当肿瘤累及屈肌腱、伸肌腱和关节囊时，复发率达32%。

结语

GCTTS的首选治疗方法仍是手术治疗，术中彻底切除病灶可以降低术后复发率。放疗也可以在一定程度上降低术后复发率，但需要多学科协助治疗。对于因各种原因无法手术治疗的GCTTS患者，CSFR1抑制剂可以显著缓解患者症状，改善关节活动，但治疗的同时需要监测肝功能。随着GCTTS发病机制的进一步研究，相信更多安全可靠的药物被研发出来，能够为GCTTS患者提供更为有效的治疗方法。

来源：国际骨科学杂志2023年1月第44卷第1期

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