食管癌是我国常见的消化道恶性肿瘤之一，严重威胁我国居民生命健康。由于我国食管癌在病因学、病理类型、高发部位等方面与欧美国家差异巨大，在临床治疗中，国外食管癌指南无法满足我国临床需求，适合我国国情的本土化指南亟需推出。另一方面，随着放疗技术的快速发展，三维适形放疗、调强放疗及图像引导技术在食管癌治疗中得以广泛应用，与放疗联合的诊疗理念需同步更新。

基于此，《中国食管癌放射治疗指南》应运而生。自2019年推出至今，《中国食管癌放射治疗指南》每年持续更新。近日，中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会、中华医学会放射肿瘤治疗学分会、中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会联合发布了《中国食管癌放射治疗指南（2022年版）》（下面简称“2022年版指南”）。2022年版指南在2021年版的基础上结合近三年来的临床应用建议及国内外最新研究成果进行了更新和补充，重点突出了放疗在食管癌诊疗中受到关注的临床问题，其中药物治疗更新变化主要集中在抗血管生成治疗、免疫治疗、抗HER-2治疗与化疗。

指南更新要点，深入解读

抗血管生成治疗

目前已有越来越多的证据表明抗血管生成靶向药物的联合治疗是晚期食管鳞癌的一种有效策略。相较于2021年版指南，2022年版指南在抗血管生成治疗方面新增了如下用药方案¹：

•重组人血管内皮抑制素+奥沙利铂+放疗，或+紫杉醇+奈达铂（鳞癌，一线，Ⅱ级推荐，2B类证据），或+伊立替康+顺铂（鳞癌，二线，Ⅱ级推荐，2B类证据）。

•安罗替尼+紫杉醇+顺铂（鳞癌，一线治疗，Ⅲ级推荐，3类证据）。

图1. 中国食管癌放射治疗指南（2022年版）中抗血管生成内容的更新

其中，重组人血管内皮抑制素是我国自主研发上市的静脉用抗血管生成靶向药物，该药物在内皮抑制素的N端链接了9个氨基酸，延长了半衰期，并提高了生物活性和稳定性²。重组人血管内皮抑制素可以促使肿瘤微血管正常化，改善乏氧，降低渗漏和组织间隙压，改善药物递送，抑制肿瘤细胞迁移，提高放化疗的敏感性；同时重组人血管内皮抑制素还有助于改善免疫微环境，降低抑制免疫的细胞（MDSC、M2型TAM）、增加促进免疫的细胞（M1型TAM、mDC、CD8+T细胞）³。

此前已有多项研究证明了重组人血管内皮抑制素在局晚期食管鳞癌治疗中的显著疗效。为进一步扩大受益患者人群，研究者还进行了重组人血管内皮抑制素在晚期食管鳞癌治疗的新探索。

一项前瞻性、单臂、II期临床研究探讨了重组人血管内皮抑制素联合奥沙利铂同步放疗一线治疗不可手术食管鳞癌的疗效及安全性。在入组的37例受试者中，10例达到完全缓解，21例达到部分缓解，5例疾病稳定，1例疾病进展，客观缓解率（ORR）为83.8%。中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）分别为11.5个月和18.5个月。最常见的3/4级不良反应为食管炎和白细胞减少，24例受试者治疗后的吞咽困难得到显著改善⁴。

图2. 重组人血管内皮抑制素联合奥沙利铂同步放疗一线治疗局晚期食管鳞癌的PFS和OS

一项重组人血管内皮抑制素联合紫杉醇和奈达铂一线治疗复发或转移性晚期食管鳞癌的II期临床研究显示，在50例可评估疗效的受试者中，21例受试者最佳疗效为部分缓解，14例受试者疾病稳定，ORR为42%，疾病控制率为70%。中位PFS和中位OS分别为5.1个月和13.2个月。最常见的不良事件是贫血、中性粒细胞减少、乏力和厌食，整体安全性可控⁵。

图3. 重组人血管内皮抑制素联合紫杉醇和奈达铂一线治疗局晚期食管鳞癌的PFS和OS

此外，一项单臂、Ⅱ期临床研究探讨了重组人血管内皮抑制素联合伊立替康和顺铂作为晚期食管鳞癌患者二线治疗的疗效和安全性。研究结果显示，在47例可评估疗效的受试者中，13例获得部分缓解，18例病情稳定，ORR为27.7％，疾病控制率为66.0％。中位PFS和中位OS分别为3.8个月和12.3个月。研究中观察到的最常见的不良事件是贫血、中性粒细胞减少、腹胀、疲劳、厌食症⁶。

图4. 重组人血管内皮抑制素联合伊立替康和顺铂二线治疗晚期食管鳞癌的PFS和OS

以上研究证实了重组人血管内皮抑制素联合放化疗的一线治疗、重组人血管内皮抑制素联合化疗的一线和二线治疗均是晚期食管鳞癌有效且耐受性良好的治疗方式，因此重组人血管内皮抑制素被纳入《中国食管癌放射治疗指南（2022年版）》，这给临床医生提供了有据可依的新选择。

免疫治疗

免疫治疗作为食管癌治疗的强有力“新武器”，近年来发展迅猛。基于免疫联合放疗在食管癌治疗中呈现出“1+1≥2”的作用，众多研究者开启了此类治疗新理念的探索。相较于2021年版指南，2022年版指南在免疫治疗方面新增了如下内容：

•继NCT03671265探索性ⅠB期研究之后，多个PD-1/PD-L1抗体联合同步放化疗用于局部晚期不可手术食管鳞癌的Ⅱ/Ⅲ期临床研究正在进行中，包括ChiCTR2100051606（恩沃利单抗）、ESCORTCRT（卡瑞利珠单抗）、KUNLUN（度伐利尤单抗）、KEYNOTE-975（帕博利珠单抗）、RATIONAL311（替雷利珠单抗）、罗氏137（阿替利珠单抗）等，初步证实了放疗联合免疫治疗的有效性和安全性。

其中，恩沃利单抗是一种皮下给药PD-L1抗体药物。该抗体是一种缺失轻链的抗体，分子量80KD，仅为常规抗体的一半，因此具有良好的组织穿透能力；恩沃利单抗由4个保守序列和3个互补决定区组成（CDR），其CDR3含有21个氨基酸残基，可以形成凸环结构，使得恩沃利单抗更易与抗原结合，结构稳定⁷。

恩沃利单抗独特的结构和机制特点赋予了其对于局晚期食管鳞癌同样能发挥强效抗肿瘤作用的独特优势。一项恩沃利单抗联合重组人血管内皮抑制素及同步放化疗治疗不可切除的局晚期食管鳞癌的单中心、开放标签II期研究显示，患者经恩沃利单抗联合重组人血管内皮抑制素及同步放化疗治疗后，目标病灶均有缩小，ORR达100%，内镜下完全缓解率为88.9%。该研究中观察到的多数治疗相关不良事件为1级或2级，无患者因严重不良事件而死亡或中断治疗⁸。

该研究的第1阶段结果初步证实了恩沃利单抗联合重组人血管内皮抑制素和同步放化疗对不可切除的局晚期食管鳞癌患者具有良好的耐受性和可控的毒性，未来期待更多新的研究数据公布。

此外，2022年版指南还新增了信迪利单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、斯鲁利单抗联合化疗的晚期食管癌一线治疗方案以及替雷利珠单抗的晚期食管癌二线及以上的治疗方案。

抗HER-2治疗

人表皮生长因子受体2（HER2）靶点一直以来都是食管癌治疗的热门靶点。相较于2021年版指南，2022年版指南在抗血管生成治疗方面新增了如下用药方案：

•HER-2过表达的PS评分≤2的食管及食管胃结合部腺癌一线推荐曲妥珠单抗+帕博利珠单抗+顺铂/奥沙利铂+氟尿嘧啶类（Ⅱ级推荐，1A类证据）；若铂类治疗失败且既往未用过曲妥珠单抗，二线则建议选用维迪西妥单抗、曲妥珠单抗重组冻干粉注射剂。

化疗

由于抗癌新药的广泛应用，化疗在食管癌新辅助/辅助治疗、同步放化疗及姑息化疗等综合治疗中扮演越来越重要的角色。2022年版指南中涌现了不少作用机制创新的化疗药物及新的方案组合如“多西他赛+奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶（FLOT）”，这为肿瘤患者带来了更多临床获益。

小结

2022年版指南根据最新循证医学证据，结合中国国情，向各级医疗机构作出了科学合理的食管癌诊疗推荐，是落实《“健康中国2030”规划纲要》的重要举措。2022年指南更新的要点进一步确证了在食管鳞癌治疗中，重组人血管内皮抑制素的重要地位以及恩沃利单抗的巨大潜力。食管癌的诊疗日新月异，未来期待更多高级别研究证据的出现，不断完善和发展现有诊疗指南，以提高我国食管癌的临床诊治水平，造福广大食管癌患者。

参考文献：

1. 中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会, 中华医学会放射肿瘤治疗学分会, 中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会. 中国食管癌放射治疗指南(2022年版). 国际肿瘤学杂志, 2022, 49(11):641-656.

2. Fu, Yan et al.  Unraveling the mysteries of endostatin. IUBMB Life. 2009;61(6):613-626.

3. Jain RK. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science. 2005;307(5706):58-62.

4. Li W, et al. Endostatin and Oxaliplatin-Based Chemoradiotherapy for Inoperable Esophageal Squamous Cell Carcinoma: Results of a Phase II Study. Oncologist. 2019;24(4):461-e136.

5. Wang ZQ, et al. Recombinant human endostatin plus paclitaxel/nedaplatin for recurrent or metastatic advanced esophageal squamous cell carcinoma: a prospective, single-arm, open-label, phase II study. Invest New Drugs. 2021;39(2):516-523.

6. Chang JH, et al. A phase II study of rh endostatin combined with irinotecan plus cisplatin as the second line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). 2020 ESMO Asia. abstract number 604.

7. Muyldermans S. Single domain camel antibodies: current status. J Biotechnol. 2001;74(4):277-302.

8. Li BS, Zhao Q. Two-Stage Phase II study of envafolimab combined with endostar and concurrent chemoradiotherapy intreatment of unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma: preliminary results of Stage-1. ASTRO22.