作者：郭旭，朴浩哲，隋锐，史记，梁海洋，金俊，刘佳，刘强，大连理工大学附属肿瘤医院·辽宁省肿瘤医院神经外科

中枢神经系统（central nervous system，CNS）肿瘤可分为良性肿瘤和恶性肿瘤，其中，恶性肿瘤主要包括胶质瘤、中枢神经系统淋巴瘤等，以胶质瘤居多，占比达50%～70%。对于CNS恶性肿瘤，手术难以清除所有肿瘤细胞，通常需辅以放化疗的综合治疗方法，但治疗效果及预后仍不理想，复发风险较高，积极寻找个体化高效分子靶向治疗方案是CNS恶性肿瘤临床治疗的研究热点。

微小RNA（microRNAs，miR）是一类内源性非编码小RNA。miR-106b属于miR-17家族，有研究报道，miR调控具有闭合环状反馈调节的特点，即miR的转录因子调控miR表达，miR作用于下游靶蛋白，而下游靶蛋白又会反馈调节相关的miR转录因子，miR-106b在抑制正常细胞增殖及肿瘤细胞侵袭方面有明显影响。

有研究报道，miR-106b在肝癌、胃癌、肾癌等多种癌症中异常表达，但其与CNS恶性肿瘤关系的研究及其调控作用仍较为缺乏。本文针对miR-106b对CNS恶性肿瘤的调控作用做一综述。

1.miR-106b与恶性肿瘤的关系

miR-106b在肿瘤患者组织及血清中的水平均高出健康人群3倍左右，参与肿瘤细胞的增殖、侵袭与转移、抑制肿瘤细胞凋亡及免疫调节等过程。

1.1miR-106b与肿瘤凋亡

有研究报道，miR-106b在多种恶性肿瘤中异常表达，包括胃癌、结肠癌、CNS恶性肿瘤等，在肿瘤细胞及血浆中表达均大幅升高。国外研究发现，miR-106b可通过对caspase-7的调节及对Bcl-2家族中Bim翻译的调控对肿瘤细胞发挥抗凋亡作用。也有研究报道，miR-106b可通过靶向调节BTG3、RhoC表达来影响非小细胞肺癌、鼻咽癌、膀胱癌等肿瘤的细胞凋亡情况。

1.2miR-106b与肿瘤增殖

Elgebaly等发现，miR-106b在甲状腺癌组织中的表达显著高于癌旁组织，且其表达水平与患者病理特征明显相关，miR-106b高表达会促进肿瘤细胞增殖能力。郑中秋等研究表明，乳腺癌患者癌组织miR-106b表达高于癌旁组织（P＜0.05）。王正等研究表明，肝癌细胞株的miR-106b表达明显高于正常肝细胞株（P＜0.05），而下调miR-106b表达后细胞的增殖能力减弱（P＜0.05），提示下调miR-106b表达可抑制肝癌细胞增殖。下调miR-106b可通过对相关信号通路的调控抑制肿瘤细胞由G1期向S期转换，抑制肿瘤细胞增殖，在恶性肿瘤的发生与进展过程中发挥重要作用。

1.3miR-106b与恶性肿瘤侵袭与转移

蔡克敏等报道，抑制人喉鳞状细胞癌TU212细胞的miR-106b表达后，每个视野的侵袭细胞数较阴性对照组明显减少，提示miR-106b可影响TU212细胞的侵袭能力。有研究报道，抑制宫颈癌SiHa细胞中miR-106b表达会减少细胞迁移数，缩短其移动距离，提示miR-106b可调控影响宫颈癌细胞的侵袭与转移。

1.4miR-106b与恶性肿瘤的免疫调节

有研究报道，miR-106b可通过抑制干扰素调节因子1/干扰素-β通路调节恶性肿瘤患者的免疫功能。王轩等研究证实，miR-20a与miR-106b可通过自然杀伤细胞2家族成员D途经介导脑干胶质瘤的免疫逃逸，增加脑干胶质瘤的恶性程度。

2.miR-106b调控CNS恶性肿瘤涉及的信号通路

miR-106b对多条信号通路均有调控作用，包括Notch途径、转化生长因子β/Smad信号通路、PI3K/AKT/mTOR信号通路、Janus蛋白酪氨酸激酶（janus protein tyrosine kinase，JAK）/信号转导与转录激活子（signal transducer and activator of transcriptions，STAT）信号通路、表皮生长因了受体（epidermal growth depends on receptors，EGFR）信号通路等，其中对CNS恶性肿瘤的调控作用主要通过PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT、Ras/Raf/MAPK信号通路实现。

2.1PI3K/AKT/mTOR信号通路

胶质母细胞瘤是常见且恶性程度较高的CNS恶性肿瘤，手术疗效差，术后生存期短且极易复发。PI3K/AKT信号通路包括PI3K、AKT、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（the mammalian target of rapamycin，mTOR）等分子，该通路的异常活化与恶性肿瘤的发生及进展有密切关联。国外研究表明，PI3K/AKT/mTOR信号通路是miR-106b调控胶质母细胞瘤凋亡、侵袭和转移等生物学行为的途径之一。

经Westernblot检测发现，U87MG胶质母细胞瘤细胞的miR-106b表达高于阴性对照组，且上调miR-106b表达会显著提高肿瘤细胞内AKT、mTOR、p70S6K的磷酸化水平，上调恶性肿瘤的侵袭与迁移蛋白［基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）、MMP-9］表达，抑制凋亡蛋白［聚ADP核糖聚合酶-1（polyADP-ribosepolymerase，PARP）］表达、坏死蛋白［受体相互作用蛋白1（receptor-interacting protein-1，RIP-1）、RIP-3］表达，提示miR-106b可通过提高PI3K/AKT/mTOR信号通路活性来诱导胶质母细胞瘤的侵袭、转移，抑制肿瘤细胞凋亡与坏死。

也有研究发现，PI3K/AKT/mTOR信号通路在中枢神经系统中广泛存在，参与中枢神经系统细胞的存活、自噬、神经元增殖分化、突触可塑性等过程，与多种CNS疾病有关，包括阿尔茨海默病、CNS恶性肿瘤等，而miR-106b可通过对该信号通路的调控影响髓母细胞瘤。有研究报道，侵袭性垂体瘤组经免疫组织化学技术检测的PI3K、AKT阳性表达率明显高于非侵袭性垂体瘤组（P＜0.05），PI3K与AKT表达呈显著正相关（r=0.45，P＜0.01），提示垂体瘤的肿瘤细胞侵袭性与PI3K、AKT表达异常升高有明显关系，可作为侵袭性垂体瘤的潜在靶向治疗方向。

2.2JAK/STAT信号通路

新生血管中内皮细胞存在活跃的复制和分裂活动，提示血管新生主要依赖内皮细胞进行。miR可通过调节血管内皮功能、影响炎症及免疫介质等多种途径，调控血管内皮细胞功能，影响血管通透性，进而调控CNS恶性肿瘤。有研究报道，miR-106b表达上调可抑制内皮细胞血管新生，减少血管内管腔，且miR-106b可通过抑制JAK的表达，来抑制JAK/STAT信号通路活性，从而抑制CNS恶性肿瘤的血管新生。

也有研究发现，miR-106b表达上调后细胞因子信号转导负调控因子-3（suppressors of cytokine signaling-3，SOCS3）也随之明显升高。SOCS3是JAK/STAT信号转导通路中的关键抑制因子之一，负性调节该通路及其下游原癌基因信号转导，可阻止细胞发生恶性转化，减轻细胞的凋亡抑制，抑制CNS恶性肿瘤的发生与进展。

STAT-3在各种细胞与组织中广泛存在，参与细胞生长、增生、凋亡抑制、恶性转化等各种生理功能的调控，过度激活会造成细胞的异常增殖和凋亡障碍，使其向恶性转化，增加CNS恶性肿瘤发病风险。miR-106b可通过对STAT-3表达的影响来调控JAK/STAT信号通路活性，从而影响肿瘤细胞的增殖与凋亡，参与CNS恶性肿瘤的发生与进展。

动物实验表明，静脉应用白血病抑制因子激活糖蛋白130后，血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）表达大幅升高，且血管数目增加，提示上游刺激对VEGFA的调节是通过STAT3参与的信号传导通路完成的。然而，在内皮细胞上调miR-106b后，VEGFA无论在mRNA还是蛋白水平，均无明显变化，提示VEGFA虽然是血管新生的重要调节因子，但miR-106b抑制血管新生的作用与STAT-3有关，与VEGFA并无直接关联，说明miR-106b在CNS恶性肿瘤中对内皮细胞具有一定的血管新生抑制作用，且这一作用可能与对STAT-3、JAK、SOCS3表达的影响有关，但与VEGFA无直接关联，推测STAT-3在内皮细胞中对血管新生的抑制作用可能是通过非VEGFA依赖的其他途径实现的。但miR-106b究竟是直接作用于STAT-3、JAK1、SOCS3，还是通过其他靶点间接调控，仍不明确，有待后续研究。

2.3EGFR信号通路

EGFR信号通路是目前公认的激活上皮性恶性肿瘤生长的经典信号通路，约50%的原发性胶质母细胞瘤中存在EGFR扩增或突变。国外研究发现，活化的EGFR可通过两条信号转导途径将信息转至细胞核，一条是PI3K/AKT途径，可诱发核因子κB从细胞质向细胞核移位;另一条是Ras/Raf/MAPK途径，信号经胶原同源插头蛋白、生长因子受体结合蛋白2传递，最后经转录因子c-jun、c-fos传至核内。

当机体出现肿瘤时，会激活EGFR信号通路，并使信号经PI3K/AKT与Ras/Raf/MAPK途径传导，在信号转导的级联反应下引发核内效应，最终导致细胞周期推进、抑制细胞凋亡、促进肿瘤血管生成和肿瘤侵袭。抑制miR-106b表达可减少p-AKT表达，降低PI3K/AKT的传导活性，从而对肿瘤的细胞周期与凋亡造成影响。

3.小结

miR-106b在CNS恶性肿瘤的发生、发展中发挥重要作用，但仍停留在理论方面，未来可作为CNS恶性肿瘤的敏感标记物对恶性肿瘤进行诊断与评估，而miR-106b在CNS恶性肿瘤中的作用机制也有望成为早期诊治的关键之一。另外，随着国内外对miR-106b与CNS恶性肿瘤关系研究的不断深入，miR-106b的靶基因也不断发现，基于miR-106b的疗法有望成为未来CNS恶性肿瘤靶向治疗的重要方向。

来源：郭旭,朴浩哲,隋锐,史记,梁海洋,金俊,刘佳,刘强.微小RNA-106b在中枢神经系统肿瘤中调控作用研究进展[J].临床军医杂志,2022,50(08):875-877+880.

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