作者：闫可，吴杰，王为华，朱文昱，赵海峰，南京医科大学附属苏州科技城医院；黄强，苏州大学附属第二医院神经外科
研究显示，有10%~15%的癌症系病毒感染所致，其中一些病毒可影响特定癌症发生与发展，如人乳头状瘤病毒（HPV）感染可使
针对HBV和HPV疫苗的流行病学调查显示，除少数具有溶瘤作用的病毒外，控制病毒感染可降低特定癌症发病率。关于恶性度较高的脑
1.人巨细胞病毒与人体高度共存及其原因
HCMV与人体共存的原因十分复杂。与其他疱疹病毒相似，HCMV的基因表达发生于瞬时级联，包括即时早期、早期和晚期。HCMV包含二十面体衣壳，表面有包膜以及自包膜中伸出的多个刺状突的双链DNA糖蛋白，在人体中分布广泛，可进入巨噬细胞、树突状细胞（DC）和血管内皮细胞（VEC）等10余种细胞。HCMV感染后不一定即刻发病，可长期潜伏于骨髓单核细胞。
血浆HCMV在被感染的胞核或胞质内形成由包涵体或复制的病毒颗粒和溶酶体组成的小体，导致细胞膨胀而得名。正常人群血清HCMV阳性率为56%~94%，主要以无症状性感染方式存在于体液（如乳汁、唾液、宫颈分泌物、泪液）中数年甚至终身，因此，HCMV与人体共存业已达成共识，但其共存的作用机制及其致病性尚未完全阐明。
生理状态下，人体防御HCMV入侵的程序主要为，首先，由宿主细胞模式识别受体（PRRs）识别病原相关分子模式（PAMP），引发细胞信号级联反应，使人体产生Ⅰ型
HCMV与人体共存的原因仍是目前研究热点。中国科学院武汉病毒研究所鉴定出HCMV膜蛋白UL82和UL94可以抑制cGAS-MITA介导的相关基因表达，并认为该机制是HCMV在人体中潜伏的主要原因，但是否为二者共存的关键点尚待大样本的多中心研究验证。亦有研究显示，US28蛋白在HCMV与人体共存中的作用可能更显著。
US28蛋白是HCMV编码的4种G蛋白耦联受体（GPCR）之一，HCMV编码的G蛋白耦联受体不仅表达于病毒裂解复制期，还表达于病毒潜伏期。pUS28蛋白是一种功能性G蛋白耦联受体，通过抑制细胞内丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）和核因子-κB（NF-κB）信号转导通路以改变宿主的细胞环境，参与HCMV感染的发生机制。
DeGroof等研发出一种病毒特异性纳米颗粒VUN100bv，可以杀死潜伏感染细胞，该病毒颗粒的体外研究显示，在不诱导病毒产生的情况下重新激活潜伏感染细胞即刻早期蛋白（IE），使HCMV感染个体的自体细胞毒性T细胞（CTL）可以识别和杀死潜伏感染的单核细胞。上述研究证实了UL82、UL94和US28蛋白在HCMV与人体共存机制中的调控作用。
2.人巨细胞病毒是否为癌症的病原体
大多数研究尚无法完全肯定病毒感染是致癌的直接原因。以SV40为例，Rotondo等指出，目前全世界已有多篇SV40感染致癌的报道，且与HCMV相同，在肿瘤组织标本中均检测到病毒mRNA、DNA和蛋白质，但并不能认为这些是致癌的病原体，唯有检测到病毒才是直接的证据。
Farias等的Meta分析显示，与SV40不同，HCMV标志性蛋白即刻早期蛋白、膜磷蛋白65（pp65）和糖蛋白B（gB）高表达与胶质瘤的发生相关，且约90%的胶质瘤可检测到HCMV，而肿瘤周围正常组织则无法检测到HCMV，故认为HCMV是一种致癌性病毒。然而上述理由仍无法完全解释为何HCMV高感染人群并未出现高癌症发病率。
2021年，Ferreira等提出“hit-and-run”理论，认为超过12%包括胶质瘤在内的癌症的发生与病毒感染相关，但仅少数病毒感染起关键作用，故癌症发生率远低于病毒感染率，这是由于病毒仅在感染早期对癌症起触发作用，此后则变得可有可无，前者具有共同特征，即持续潜伏感染或者病毒扩增周期中裂解复制削减或抑制而成为假潜伏感染。因此，癌症的病毒感染学说是否绝对需要病毒持续感染应重新定义。
Zapatka等认为，肿瘤通过宿主细胞基因组（如p53和PIK3CA）的驱动变异而失去对病毒癌基因的依赖，但这种转化速度可能因感染部位和整合的病毒基因的不同而各异。目前尚难以证明病毒促肿瘤进展后又重新消失的现象，需进一步探究切入点，有可能从重建模型开始。
Ružić等发现一种新的糖蛋白M116.1p，该蛋白在病毒感染性和趋向性中发挥重要作用。Krenzlin等的研究显示，HCMV驱动肿瘤微环境中的血小板源性生长因子（PDGF）家族新成员PDGF-D可以导致周细胞募集，有利于肿瘤血管生成。Roark通过动物模型制备巨细胞病毒（CMV）疫苗，但尚无用于研究CMV作为胶质瘤病原体的动物模型。
3.US28蛋白在人巨细胞病毒致癌中的核心作用
潜伏感染系指被感染者无临床症状，但病毒仍定居于骨髓和循环血的髓系祖细胞，机体免疫力低下即可被激活。Cobbs成功制备人类和小鼠CMV感染致癌模型，发现潜伏感染CMV可以促使肿瘤细胞的上皮间质转化（EMT）和间质上皮转化（MET），促进肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖，使宿主丧失抗CMV免疫应答的能力。
已知HCMV广泛高表达于胶质瘤、
HCMV入侵人体后，其编码的G蛋白耦联受体与宿主基因组重组、修改并优化出高亲和力或随机结合配体，编码4种G蛋白耦联受体同源物即UL33、UL78、US27和US28，其中，US28蛋白与多种趋化因子和CX3CL1配体具有较高的亲和力，与人类CX3CR1受体存在38%的序列同源性，可容纳数千种趋化因子。
US28蛋白可与大量趋化因子结合也被认为是一种HCMV进化机制，由于趋化因子可以结合免疫调节细胞，US28蛋白通过快速内化和阻滞宿主DNA合成、阻断免疫细胞S期形成，以利于免疫逃逸；此外，HCMV还为其基因表达、DNA复制和感染性病毒的产生创造最佳环境。US28蛋白可调控信号转导与转录激活因子3（STAT3）的表达，通过上调细胞周期蛋白D1（cyclinD1）的表达加速细胞增殖。
动物模型显示，US28介导的G蛋白激活可使稳定转染US28的小鼠胚胎纤维母细胞NIH/3T3中细胞周期蛋白D1水平升高，人类细胞系STAT3的增殖特性与小鼠一致，有50%~90%的癌症存在STAT3表达失调。此外，白细胞介素-6（IL-6）是激活STAT3的信号转导通路之一，也是癌症中呈高表达的多效细胞因子；其自身亦可以转录激活STAT3，形成IL-6-STAT3信号转导通路。
阻断IL-6转导信号可以抑制异种移植的
上述研究表明，US28蛋白的强活性是复杂的HCMV信号转导通路网络的基础，通过激活4个重要功能轴（细胞增殖、血管生成、炎症反应和有氧糖酵解）促进癌症的发生与发展。此外，每个功能轴还可能通过参与多功能蛋白质的相互连接而连接各自的信号网络，从而创建网络分支。如果某种蛋白质由于特定原因丧失功能或在某一细胞环境中不存在，这些连接点可以通过保留4个功能轴的活性以促进US28的调节。HCMV的进化使得US28完全可以具备一些分子功能以修饰其宿主，支持其复制和对宿主的感染。
4.问题与展望
HCMV是否为胶质瘤的病原体仍是难以解决的问题，是今后一段时间内的热门课题，是遵守传统的科赫法则，还是与时俱进提出新的假设，是研究者们未来必须考虑的。1937年，Rivers根据病原微生物的定义提出著名的科赫法则：（1）在所有患病的生物体中均须发现大量的病原微生物，而不应见于健康的生物体。（2）病原微生物须从患病机体中分离出来，并可在纯培养皿中生长。（3）将培养的病原微生物引入健康的生物体可致病。（4）病原微生物须从接种的、患病的实验宿主中重新分离出来，并与原来的特定病原体相同。
近年来，诸多学者对此提出质疑，例如，Dey等认为，科赫法则存在本末倒置；Hosainzadegan等则认为这一学说落后于时代。新时期病原微生物在非传染性疾病中的作用以及二者之间的因果关系，不再仅通过从临床标本中分离或培养病原微生物确定。判断疾病病因时，除实验室病原微生物学数据外，还应考虑临床表现、细胞和组织病理学特点以及基因检测结果。
2021年，Smibert等报告2例CMV感染致炎性假瘤的患者，证实脱离病理学检查和基因检测是无法确诊的。关于HCMV是否为胶质瘤的病原体，在胶质瘤干细胞绿色荧光裸小鼠移植实验中发现的胶质瘤干细胞可诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）恶性变的基础上，提出一种新的假设，即CMV侵入人体巨噬细胞，在巨噬细胞转变为肿瘤相关巨噬细胞的过程中，通过重编程将基因组蛋白修饰为有利于CMV逃避的第一道防线，并自身持续在融合期复制出侵入星形胶质细胞的大量病毒颗粒，逐步积累，最终演变为胶质瘤。
只要能够将正常星形胶质细胞、间充质细胞和CMV共培养细胞在体外持续增殖，并接种至小鼠致癌，经组织病理学和分子病理学检测到CMV相关蛋白质表型，即可确定CMV是导致星形胶质细胞和肿瘤相关巨噬细胞成为癌细胞并促进荷瘤鼠肿瘤恶性进展的病原体。
来源：闫可,赵海峰,吴杰,王为华,朱文昱,黄强.胶质瘤发生发展及其与人
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