作者：曹荣，李婷婷，杨秀军，上海交通大学附属儿童医院上海市儿童医院影像科
钆剂（gadolinium-based contrast agents，GBCAs）是目前临床应用最为广泛的MRI对比剂，可通过缩短组织内质子的弛豫时间来提高病灶与周围组织的对比度，以丰富医学诊断信息，提高MRI定位定性诊断能力。
GBCAs绝大部分以原型形式经肾随尿液排出体外，很少部分可经正常肝细胞代谢分泌到胆道系统、随胆汁经肠道排出，被人们普遍认为是安全的。然而，GBCAs相关的肾源性系统性纤维化（nephrogenic systemic fibrosis，NSF）于1997年即被发现，2000年由Cowper等首次报道，尽管2006年Grobner和Marckmann等不同研究团队发现其主要与线性GBCAs有关和主要发生于重度肾功能不全者。这也倒逼医学界重新认识，甚至质疑GBCAs的安全性。
2014年，Kanda等又发现多次使用GBCAs可致脑实质信号异常的现象，随后越来越多的观察和研究显示，GBCAs，尤其线性GBCAs可在脑组织内沉积，但其发生率、发生机制及脑内钆沉积临床及生物学意义目前并不清楚。同时，就不断发育中的儿童而言，由于其机体功能包括大脑及血脑屏障功能尚未完全成熟，GBCAs自尿液或胆汁排出能力诚然不及成人，自然也会引出脑内钆沉积会否更易发生、会否引起脑、尤其智力发育等临床后果的疑问。因此，本文就儿童脑内钆沉积现象、可能的机制及其相关影响加以综述，以进一步提高业界对其认识和防控。
1.钆对比剂特性
钆（Gd3+）是一种镧系的重金属元素，含有7个未配对的电子，具有极强的顺磁效应，可以缩短活组织的T1和T2弛豫时间，从而增加组织中质子MRI的信号强度，提高MRI对比度和组织分辨力。但Gd3+同时也是目前已知最有效的无机钙拮抗剂之一，可以抑制各种生理过程中钙离子的作用，即具有很强的生物学毒性，不能直接注入生物体内。因此，临床应用的GBCAs是Gd3+与合适配体结合而形成的稳定（不易离解）的、低毒性的螯合物。
根据螯合物结构的不同，GBCAs可分为线性和大环两类，前者理论上配体是“开环的”，而后者Gd3+被“固定”在配体周围;根据其在水溶液中的解离程度即Gd离子状态的不同，又可分为离子型和非离子型。不同的GBCAs具有不同的热力学和动力学稳定性，稳定性越高，相关的不良反应越少。一般的，非离子线性GBCAs的综合稳定性低于离子线性GBCAs，后者又低于大环类GBCAs。
目前临床应用的线性GBCAs主要包括
2.钆在脑组织中的沉积现象
2.1组织学证据
关于GBCAs在脑内沉积的现象首先由Kanda等在成人患者中发现，后经研究发现在儿童脑内同样存在类似现象，最初是个案报道，后续Hu等研究人员开始进行系列性研究。2017年，McDonald等通过对患儿脑组织病理学研究证实了钆在儿童脑内沉积现象，他们将3例至少接受4次MRI增强检查的儿童和3例未接受过任何GBCAs增强扫描的儿童死后脑组织进行对比研究，使用电感耦合等离子体质谱（inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS）和具有能量色散光谱的透射电子显微镜（transmission electron microscope，TEM）对脑组织中的钆进行定量和定位研究后发现，暴露于GBCAs的患儿在齿状核、脑桥、苍白球和丘脑中均检测到了钆元素，且在齿状核和脑桥中检测到的浓度最高，TEM和能量色散光谱分析显示，这些患儿的血管内皮细胞内散布着较小的病灶，而在对照组患儿脑组织中没有观察到任何病理变化。这一研究证实，肾功能正常儿童患者在静脉注射线性GBCAs的钆双胺进行MRI检查后，存在脑内钆沉积。该研究样本虽小，但是沉积似乎遵循剂量依赖趋势，优先堆积在齿状核和脑灰质核团中，类似于在成人中的发现。
大多数临床研究表明线性GBCAs比大环类更有可能检测到钆在脑内沉积，对于大环类GBCAs是否会导致钆在脑内沉积仍然存在争议。目前已有的关于儿童脑内钆沉积的相关研究均表明，大环类GBCAs在脑内无沉积，但是，Murata等研究9例生前仅接受大环类GBCAs进行MRI增强检查的患者后发现，钆沉积在以苍白球和齿状核为主的不同大脑区域，这一发现表明钆的沉积可能与钆的类型无关。
2.2观察及评估方法
通常研究人员根据患者颅脑平扫T1WI相应脑组织信号强度比（signal-intensity ratio，SIR）的变化来间接证明脑内钆沉积。Flood等通过单中心回顾性分析大脑结构正常且未接受GBCAs患儿的MRI图像后发现，年龄的增长与除额叶灰质以外的所有大脑部位的信号强度增加相关。研究人员猜测可能与髓鞘密度、突出密度和水分含量的时间变化有关。所以，对钆在儿童脑内沉积的临床研究中应排除年龄对儿童脑内信号强度改变的影响，通常研究人员会设置年龄、性别相匹配的从未接受过GBCAs的患儿作为对照组。
对于平扫T1WI序列的选择，国内外多数学者采用自旋回波（spin echoes，SE）或快速自旋回波（fast spin echoes，FSE）技术，然而，T1WI梯度回波序列，例如磁化准备快速梯度回波成像（magnetization prepared rapid gradient echo imaging，MPRAGE）也可用于显示有GBCAs引起的T1高信号。
Kuno等使用混合FSE脉冲序列产生的T1和T2弛豫图来评估钆在先前接受线性GBCAs的患者的整体和局部大脑中累积的影响，在这项研究中，既往接触过GBCAs的患者灰质T1值明显短于没有接触过GBCAs的患者。近年来，定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping，OSM）被认为可以准确计算GBCAs引起的磁化率变化，Hinoda等报道与正常对照组相比，GBCAs多次暴露组的脑区敏感性增加，这些使用磁共振纵向或者横向弛豫成像或QSM的定量研究结果与多次暴露于GBCAs的患者大脑中T1高信号的报道完全一致。
然而，Schneider等认为对无神经系统疾病的患儿多次注射钆贝葡胺后，MRI平扫T1WI信号强度增加并不能作为钆沉积的潜在表现，他们将接受过5～15次钆贝葡胺增强扫描MRI检查的无神经系统疾病的患儿与未使用过任何钆对比剂增强检查的患儿相比，结果发现两组齿状核、苍白球、脑桥和丘脑的信号强度没有显著差异。
3.可能机制探讨
目前虽在生前使用过GBCAs患者死后的脑组织中发现了钆，但由于现有技术的限制，钆的具体沉积形式和机制仍无法确定，且没有证据表明螯合形式的钆沉积在脑组织中是否会产生毒性。在少数的研究中，电镜检查显示钆沉积在神经元组织中，但这些研究并未指明受影响的细胞。一项对啮齿动物大脑的电子显微镜观察显示，仅在大脑中一些微血管的内皮壁中才能检测到钆的高电子密度结构，而在神经元、中性粒细胞或其他胶质细胞中却未检测到，这些发现增加了钆本身可能无法通过完整的血脑屏障的可能性。
Gianolio等在啮齿动物的大脑研究中发现了脑组织中沉积的钆的化学形式，研究发现大环类GBCAs在大脑中依然存在完整的GBCAs，对于线性GBCAs，保留的钆是大环类GBCAs的10倍，主要以不溶性形式存在，且这种化学形式尚未确定，其次是可溶性大分子和可溶性完整的线性GBCAs。研究者就此推测，从完整的GBCAs中脱出游离Gd3+是钆沉积机制的第一步，金属置换作用在钆的沉积中起了主要作用。
内源性金属（如Fe3+、Mg2+、Cu2+、Zn2+和Ca2+）取代螯合物中Gd3+，Gd3+随后与内源性阴离子如磷酸盐和碳酸盐结合，在组织中形成不溶性沉淀，这会导致T1信号强度增加。研究人员推测与钆竞争螯合作用的其他金属离子的存在可能会导致金属置换，从而导致钆的脱氢。
与服用大环类GBCAs相比，服用线性GBCAs会导致大脑中钆浓度增加15倍，据此表明热力学稳定性较低的GBCAs更易与内源金属发生金属迁移。钆沉积的另一种可能机制是金属转运蛋白介导，铁或钙在钆沉积的齿状核、苍白球等高浓度沉积区域也有相对较高的浓度的现象表明钆的运输不是被动的，而是通过某些生物机制，如金属转运蛋白，特定的金属转运体介导金属的转运和其在细胞内的分布。
还有研究认为脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）对钆在脑内积聚有一定作用。在大鼠和一些人中观察到了一种通过脑脊液暴露GBCAs的可能途径，从而绕过了血脑屏障。最近的临床前研究也报道，在接受线性和大环类GBCAs后，嗅球中的钆浓度最高。这些发现表明脑脊液的持续引流使GBCAs从蛛网膜下腔通过嗅神经进入鼻淋巴系统。
Lliff等发现GBCAs是通过CSF和间质液之间的交换进入大脑的，并称此通路为类淋巴系统（glymphatic-system）。然而，钆分布到齿状核和苍白球等结构的潜在机制，迄今仍不清楚，需要进一步研究与探讨。
4.儿童钆脑沉积可能的临床结果
尽管有越来越多的证据表明钆在大脑中沉积，但人们对钆在大脑中沉积的临床影响知之甚少，且目前尚不清楚儿童是否比成人更容易在大脑中积聚或滞留钆及其潜在的不良影响。由于儿童的身体机理和行为特征与成人不同，许多发育过程都发生在儿童时期，这可能会影响GBCAs的药代动力学和药效学，并可能增加或减少药物对儿童的毒性作用。此外，与成人相比，儿童发育中的大脑不成熟，药物的使用增加了其潜在的
Bower等首次证明了GBCAs的神经毒性，其通过模拟人体基底神经节细胞的实验发现，钆对比剂诱导细胞死亡，并对线粒体有毒性作用，且毒性随着药剂浓度的增加和药剂动力学稳定性的下降而增加，重复给药、特别是动力学稳定性较低的GBCAs，可能会导致神经毒性。
Forslin等研究发现，在校正了疾病严重程度后，齿状核T1信号强度较高与语言流利性较低之间存在相关性。Fretellier等给实验组健康成年大鼠和幼年大鼠静脉注射等量人体临床剂量线性GBCAs或大环类GBCAs，对照组幼年大鼠注射生理盐水，以此评估新生儿和青少年期间接受GBCAs大鼠暴露于钆的潜在神经毒理后果，随后在高架十字迷宫中，与其他组相比，线性GBCAs组大鼠有焦虑的倾向，在平衡木实验中，线性GBCAs组大鼠没有完全跨过平衡木，这也可能是焦虑的表现，虽然这些表现并不显著，但可能表明了GBCAs对神经的潜在毒理作用。
5.展望
目前已有充足的证据表明，反复使用GBCAs可出现脑钆沉积现象，但至今仍无确切研究表明钆在脑沉积的具体形式和临床、生物学意义。而且，尽管不同类别的GBCAs在脑沉积存在明显的差异，但有些研究数据却又相互矛盾，更或受患者肾功能及血脑屏障状态等的影响，目前下结论显然为时尚早。同时，对于儿童其身体正处于不断发育阶段，机体生理功能并不完善，似乎更为容易受到反复注射GBCAs的影响，也更有理由引起业界重视、研究和探讨，但其脑钆沉积发生率、机理、影响因子及临床后果等亦无明确结果与结论，仍需多中心、大样本量的深入研究与观察。
来源：曹荣,李婷婷,杨秀军.儿童脑内钆对比剂沉积研究进展[J].医学影像学杂志,2021,31(10):1781-1784.
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