发作性睡病的概念由法国医生Gélineau在1880年首次提出，临床上以日间过度思睡（EDS）、猝倒及夜间睡眠紊乱为主要特征。发作性睡病可发生在幼儿阶段，从发病到确诊平均延迟8~22年，病程贯穿求学和个性发展关键时期，临床症状严重影响患者的学习、生活和社会功能，导致患者无法接受正常教育、就业困难、收入降低、失去升职机会等。因此，及时、规范的诊断和治疗对于改善患者病情，帮助患者回归社会极为重要。《中国发作性睡病诊断与治疗指南（2022版）》结合国内外相关研究进展、新药的应用，及时更新我国现有指南。今天一起学习指南中的治疗部分。

 

治疗目标

发作性睡病的总体治疗目标为：

 

1.通过心理行为疗法和药物治疗，减少EDS、控制猝倒、改善夜间睡眠。

 

2.帮助患者尽可能恢复日常生活和社会功能。

 

3.尽可能减轻共病的症状。

 

4.减少和避免药物干预带来的不良反应。

 

非药物治疗

 

控制发作性睡病症状首先需考虑非药物治疗，这是治疗发作性睡病的基础。同时，某些不宜进行药物治疗的特殊患者（如怀孕和儿童早期），非药物治疗是必要的方法。非药物治疗可增强患者信心，提高治疗依从性，改善发作性睡病症状，减少共病发生。

 

（一）日间规律小睡

 

日间规律小睡可持续改善觉醒水平，并有助于减少兴奋性药物和抗抑郁剂的使用剂量。建议任何年龄未服药和服用兴奋性药物的患者均进行日间规律小睡，以改善主观和客观的过度思睡症状。每日安排特定时间小睡2~3次，每次15~20min，对缓解EDS和提高警觉性有显著效果。对学龄期患者，应重视午休的重要性。

 

对多数患者，短时间的小睡（不超过30min）对缓解症状即有明显帮助，但幼儿发作性睡病患者需要相对较长时间的小睡才能获益。

 

（二）睡眠卫生习惯

 

良好的睡眠卫生习惯可有效缓解EDS、减少共病和提高治疗依从性。这些习惯措施包括：维持有利于睡眠的环境（如房间安静，光线、温度适宜等），保持规律的睡眠-觉醒节律；避免睡眠剥夺，保证充足高质量夜间睡眠，夜间睡眠时间至少8h，条件允许时可适当延长，达到睡眠满足；避免不当使用镇静剂；加强体育运动，管理体重。

 

（三）社会心理支持和认知治疗

 

通过社会家庭支持，在患者的学习、工作、生活等方面给予理解和帮助。家长、老师应对患儿表示理解，鼓励其采取积极的、健康的生活态度，学业负担不宜太重。允许患者根据日间小睡时间安排学习与工作任务。另外，发作性睡病患者发生交通和职业事故的风险增加，患者在择业方面应避免驾驶、高空及水下作业等高危性的工作。

 

帮助患者认识发作性睡病的症状、掌握症状出现后的应对措施，了解不同药物对疾病的疗效、不良反应以及预后，了解疾病症状对人际关系、工作等的影响，从而减少患者由于过度担忧造成的心理负担。

 

此外，具有疾病经验知识的病友提供的同伴互助支持也有重要帮助，指导患者接纳自己，正确认识疾病，做好与疾病共存的心理准备，积极面对疾病，综合治疗、提高生活质量。

 

药物治疗

 

发作性睡病目前尚无确切的病因治疗，目前主要是对症治疗。免疫治疗可以作为一种创新治疗手段，应给予适当关注。

 

（一）EDS的治疗

 

治疗EDS的首选药物是替洛利生、莫达非尼、γ-羟丁酸钠，其他药物包括阿莫达非尼、哌甲酯缓释片、索林非妥、马吲哚等。EDS治疗推荐药物和意见见表1。

 

表1 日间过度思睡治疗推荐意见

 

1. 替洛利生（Ⅰ级推荐，A级证据）：替洛利生作为首选药物，是新型组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂。

 

用法用量：替洛利生需要按照向上滴定方案用药，根据个体患者的反应和耐受性使用最低有效剂量，最大剂量不得超过36mg/d。替洛利生随早餐单次服用，吸收良好且迅速，血浆浓度在给药后大约3h达峰，半衰期为10~12h，常用剂量为18~36mg/d。

常见的不良反应包括失眠、头痛、恶心、焦虑等。通过评估用药的风险与获益，可以考虑推荐替洛利生用于儿童EDS的临床应用。

 

2.莫达非尼（Ⅰ级推荐，A级证据）：莫达非尼可以改善65%~90%的EDS症状。用于治疗发作性睡病、轮班工作和OSA的思睡症状。

 

用法用量：莫达非尼口服吸收良好，半衰期为9~14h，服药2~4d后药物达到稳态血药浓度。莫达非尼治疗发作性睡病的初始剂量为每天100mg，此后每5天增加50~100mg，直至达到标准剂量200~400mg。通常建议在早晨顿服200mg，如果仍残留思睡症状，可逐渐增量至400mg/d，分2次在早晨和中午服药。

 

常见的不良反应有头痛、神经质、胃肠道反应、鼻炎样症状、血压升高、食欲降低、体重减轻等，缓慢增加剂量可减少不良反应。莫达非尼可能存在潜在的滥用性和心理依赖性。阿莫达非尼为莫达非尼的R型异构体。

 

3.γ-羟丁酸钠（Ⅰ级推荐，A级证据）：产生于中枢神经系统，是两种羟丁酸受体亚型的神经递质。

 

用法用量：γ-羟丁酸钠能够通过改善夜间睡眠不安，从而达到缓解EDS的作用。由于半衰期短、起效快，需要晚上睡前服用，并建议夜间加服1次。

常见的不良反应包括恶心、头晕、夜间遗尿、头痛、胸部不适和睡眠障碍，睡眠呼吸障碍也有报道。足量服用会引起快速镇静和记忆缺失，大剂量会引发呼吸抑制和死亡。

 

4.马吲哚（Ⅰ级推荐，A级证据）：为非苯丙胺类精神振奋剂，主要通过大脑中隔区产生拟交感神经作用。

常见不良反应包括口干、心悸、厌食、紧张和头痛等。

 

5.索林非妥（Ⅰ级推荐，C级证据）：是一种具有双重作用的多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（DNRIs），已被证实用于治疗成人与发作性睡病相关的EDS，可改善觉醒。

用法用量：推荐每日服药1次，清醒状态下用药。因为有干扰睡眠的可能，因此避免在入睡前9h内服药；起始应用剂量为75mg，最大剂量为150mg；根据疗效和耐受性，索林非妥增加1倍剂量至少每隔3天。

常见的不良事件包括头痛、食欲下降、失眠、恶心和胸部不适，大多数为轻度或中度严重程度。

 

6.哌甲酯（Ⅱ级推荐，C级证据）：为苯丙胺类精神振奋剂，可以改善发作性睡病患者大部分的过度思睡症状，作用机制类似于安非他明类药物。

用法用量：哌甲酯缓释片起始每日1次18mg，早晨口服，最大剂量不超过每日54mg。

常见的不良反应包括胃肠道反应、头痛、头晕、失眠、无力、高血压、体重减轻等；罕见的不良反应为精神疾病；青光眼、焦虑症、癫痫或抽动-秽语综合征患者慎用；禁用于高血压、胸痛、心律失常、二尖瓣脱垂、心室肥厚、心绞痛和急性心肌梗死患者。

 

15%~35%的患者对精神振奋剂单药治疗效果不佳，根据药物治疗剂量和时间增加剂量或联合用药来优化疗效。替洛利生可联合莫达非尼或其他EDS治疗药物的长期疗效和安全性已得到临床研究验证。莫达非尼200~300mg/d可加用5~10mg的哌甲酯普通片或马吲哚，联合用药必须在临床严密监测下使用，其安全性尚无临床研究证据。

 

（二）猝倒的治疗

 

目前推荐的抗猝倒药物主要为替洛利生、羟丁酸钠和抗抑郁剂（三环类、文拉法辛）。三环类抗抑郁剂（TCAs）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类（SSRIs）通常不具有很强的促醒效应，而替洛利生及羟丁酸钠可同时改善猝倒和EDS。选择性5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂类（SNRIs）和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NaRIs）则具有一定的促醒作用。这些药物也可联合使用。猝倒的推荐药物和意见见表2。

 

表2 猝倒治疗的推荐意见

 

抗抑郁剂治疗猝倒起效迅速，但停药后易出现猝倒症状反弹。即便是长期服用缓释型抗抑郁剂，也可能在中断治疗的次日发生猝倒症状反弹，症状反弹甚至可持续数天。抗抑郁剂治疗猝倒时也可能出现耐药现象，此时增加剂量或更换药物可能会有所帮助。

 

1.替洛利生（Ⅰ级推荐，A级证据）：替洛利生也可显著改善猝倒发作，临床研究结果显示，替洛利生7周的治疗可以使每周猝倒发作减少75%。替洛利生不会刺激与药物滥用有关的伏隔核多巴胺的释放，在临床试验中未发现戒断症状。

 

2.羟丁酸钠（Ⅰ级推荐，A级证据）：羟丁酸钠可降低猝倒发生率的短期和长期疗效在随机对照试验中得到证实。

用法用量：羟丁酸钠可降低猝倒发作的效果与剂量有关，用药4.5、6.0、7.5、9.0g/d的效果不同，9.0g/d为最有效剂量。但部分患者无法耐受9.0g/d，临床实践中的普遍剂量为6.0g/d。一般羟丁酸钠治疗4周后改善猝倒发作，需要至少3个月发挥最大疗效。

 

3.SNRIs（Ⅱ级推荐，C级证据）：SNRIs主要包括文拉法辛、去甲基文拉法辛和度洛西汀。

用法用量：半衰期为5h，每日需2~3次服药。文拉法辛缓释片适用于治疗日间猝倒发作，起始剂量为37.5mg，早饭后顿服，缓慢增加至有效剂量（75~225mg/d）。

由于文拉法辛具有较强的去甲肾上腺素能作用，因此可导致血压升高和心率加快。去甲基文拉法辛是文拉法辛经肝脏代谢后的产物，其抗猝倒效果可能优于文拉法辛及其他的抗抑郁药物，不良反应有恶心、头晕、食欲下降、易怒、失眠、体重增加、性功能障碍、多汗、腹泻、便秘等。

 

度洛西汀的药理机制与文拉法辛类似，半衰期更长（约为12h），对肝脏损害小。有研究报道度洛西汀治疗发作性睡病猝倒发作有效。度洛西汀的有效治疗剂量为20~40mg/d，最大剂量为60mg/d。

 

4.TCAs（Ⅱ级推荐，C级证据）：TCAs用于治疗猝倒发作，对入睡前幻觉和睡眠瘫痪均有效，但也可能会导致RBD的产生。这类药物包括：氯米帕明、去甲阿米替林和丙咪嗪。

存在诸多不良反应，如便秘、视力模糊、口干、心脏传导阻滞、镇静、直立性低血压及性功能障碍等。

 

5.SSRIs（Ⅱ级推荐，C级证据）：帕罗西汀、氟西汀、舍曲林和西酞普兰对于治疗猝倒发作有一定疗效，相比TCAs和SNRIs疗效较弱。

帕罗西汀常见不良反应为恶心、厌食、便秘、头痛、乏力、性功能障碍等，偶见体位性低血压等。

 

6.NaRIs（Ⅱ级推荐，C级证据）：瑞波西汀为选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，具有很弱5-羟色胺再摄取抑制作用，主要提高中枢神经系统去甲肾上腺素活性，可减少猝倒发作的频率及严重程度。

瑞波西汀常见不良反应为失眠、多汗、头晕、便秘、直立性低血压、性功能障碍和排尿困难等。

 

阿托莫西汀（Ⅱ级推荐，C级证据）可选择性抑制去甲肾上腺素的突触前转运，增强去甲肾上腺素功能，半衰期较短（4~5h）。有研究报道阿托莫西汀治疗发作性睡病的猝倒和日间过度睡眠均有效。阿托莫西汀有效治疗剂量为10~60mg/d，最大剂量为80mg/d，常见不良反应为食欲减退、尿潴留、便秘等，需监测血压和心率等。

 

若以上药物不能有效控制猝倒发作，可选择马吲哚。

 

抗抑郁剂的停药反应：抗抑郁剂治疗猝倒的过程中，突然减量或停药会导致猝倒发作时间延长、频率增加、严重程度增高，甚至出现猝倒持续状态。

 

（三）入睡前幻觉和睡眠瘫痪的治疗

 

最新研究结果提示，替洛利生（Ⅰ级推荐，A级证据）和γ-羟丁酸钠（Ⅰ级推荐，A级证据）对入睡前幻觉和睡眠瘫痪有明确改善作用，推荐用于这两种症状的治疗。入睡前幻觉和睡眠瘫痪与REM睡眠期有关，缩短REM睡眠的抗抑郁剂如三环类抗抑郁剂（Ⅲ级推荐，D级证据）、SSRIs（Ⅲ级推荐，D级证据）及SNRIs（Ⅲ级推荐，D级证据）均可改善入睡前幻觉和睡眠瘫痪，考虑到三环类药物不良反应，推荐使用SSRIs和SNRIs类药物，如氟西汀、文拉法辛等。如合并猝倒，可考虑参考猝倒的治疗药物。入睡前幻觉和睡眠瘫痪的治疗推荐药物和意见见表3。

 

表3 入睡前幻觉和睡眠瘫痪治疗的推荐意见

 

（四）夜间睡眠紊乱的治疗

1.夜间睡眠不安的治疗：治疗推荐药物和意见见表4。

 

表4 睡眠不安治疗的推荐意见

 

γ-羟丁酸钠（Ⅰ级推荐，A级证据）是目前唯一被证实对于治疗发作性睡病夜间睡眠不安有确切疗效的药物。γ-羟丁酸钠可能会增加睡眠呼吸障碍或肺换气不足的风险，对可能存在这些基础疾病的患者，在服用γ-羟丁酸钠前需进行nPSG和血二氧化碳监测。必要时可先行气道正压辅助呼吸，改善通气功能后再给予γ-羟丁酸钠治疗。

 

巴氯芬（Ⅲ级推荐，D级证据）推荐用于成人和儿童出现的夜间睡眠不安。

 

此外，用于治疗失眠障碍的新型苯二氮䓬类药物（唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆）以及褪黑素也可用来治疗发作性睡病患者的夜间睡眠不安，考虑到苯二氮䓬类药物的不良反应，不建议长期使用。对于夜间睡眠不安、合并EDS和猝倒的成人和儿童患者，可以首先考虑单用γ-羟丁酸钠，或者联合使用γ-羟丁酸钠和（或）文拉法辛/氯米帕明，以及替洛利生等一线促醒剂。

 

2.OSA的治疗：推荐对所有超重患者鼓励其减轻体重，保持戒烟酒等健康的生活方式；无创气道正压通气是一线治疗方式；应用口腔矫治器和对有手术指征的患者进行手术治疗，也有一定的效果。

 

3.RBD的治疗：不建议应用氯硝安定，可尝试使用褪黑素或褪黑素受体激动剂。

 

如合并猝倒，可考虑参考猝倒的治疗药物，并推荐对患者进行定期的抑郁/焦虑评估。

 

4.不宁腿综合征的治疗：推荐普拉克索作为不宁腿综合征的首选治疗，其他可选药物有罗匹尼罗、罗替高汀、加巴喷丁等。值得注意的是，不宁腿症状可能在应用抗猝倒的抗抑郁药物后加重。

 

（五）其他症状的治疗

 

1.抑郁状态和焦虑状态：在认知行为治疗的基础上，推荐使用镇静作用小的抗抑郁剂如SSRIs、SNRIs治疗。

 

2.精神病样症状：建议精神科排除相关精神疾病，选择适当的药物干预，注意增加体重的不良反应。

 

（六）特定人群的治疗

1.儿童发作性睡病的治疗：在推荐日间规律小睡、认知行为治疗的同时，谨慎用药，在处方前，临床医师应充分考虑获益和潜在的风险。具体用药推荐参考表1, 2, 3, 4，药物的常规用法用量可参考表5。

 

表5 发作性睡病治疗药物常规用法用量

 

2.老年发作性睡病治疗的注意事项：治疗前后，详细询问其他药物使用情况，以便充分评价发作性睡病治疗药物的价值。注意中枢兴奋类药物可能诱发和加重某些心血管事件。对有呼吸系统基础疾病的老年患者，应该注意γ-羟丁酸钠导致的呼吸抑制作用。

 

3.孕产妇发作性睡病治疗的注意事项：怀孕期发作性睡病的治疗，一般不主张用药，若发作性睡病症状所引起的风险高于致畸或流产的风险，推荐选用替洛利生、γ-羟丁酸钠、氟西汀、文拉法辛或氯米帕明。由于分娩过程中存在发生猝倒持续状态的风险，故推荐选择剖宫产手术。哺乳期一般不主张用药，对于必须服用药物控制症状的哺乳期患者，建议停止母乳喂养。 

 

医脉通整理自：中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中国发作性睡病诊断与治疗指南（2022版）.中华神经科杂志,2022,55(5):406-420.

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