单克隆免疫球蛋白病（monoclonal gammopathies）经常累及肾脏，可表现为肾小球沉积、近端肾小管病和梗阻性肾病。然而，免疫球蛋白可能有序聚集为晶体或管型等结构，形成沉积，累及肾脏和全身，成为一种特殊的单克隆免疫球蛋白病，即晶体免疫球蛋白血症。那么，它的诊治需要注意什么呢？ 

2022年3月，Kidney Medicine发布了晶体免疫球蛋白血症的病例，并对其进行了讨论和综述。希望有利于医师对晶体免疫球蛋白血症的诊治。

病例

女性患者，60多岁，因紫癜、皮肤坏死、关节疼痛和快速进展型肾脏病入院（图1）。体格检查显示高血压、下肢水肿、紫癜、皮肤坏死和溃疡，这些症状在入院前持续了至少3周。

图1 患者皮肤紫癜和坏死

实验室检查显示血清肌酐最近开始升高（现在：5.3mg/dL Vs. 12个月前：0.9mg/dL），估算肾小球滤过率（eGFR）66ml/min/1.73㎡，血清C3（27mg/dL，参考值：90~180mg/dL）和C4（3mg/dL，参考值：10~40mg/dL）较低。全血细胞计数、乳酸脱氢酶和血钙水平正常。免疫检查和病毒血清学检查均为阴性。尿液分析显示镜下血尿和蛋白尿（5.3g/d），其中蛋白尿主要由白蛋白（95%）和少量免疫球蛋白k轻链组成。 

血清蛋白电泳检测发现了单克隆免疫球蛋白（29.9g/L），鉴定为IgGk，血清游离轻链（FLC）k/λ比为11.93（肾脏疾病正常范围为0.37~3.10），FLC k水平为658mg/L，并且FLC与非FLC之差为603。血清检测发现了一种1型IgGk免疫蛋白。骨髓活检发现11%的单一浆细胞，此外骨髓检查中没有证据显示溶骨性病变，肾脏超声也不显著。 

肾活检显示，25个肾小球中有5个全部硬化，而剩余的肾小球表现出膜增生性损伤模式，并且存在阻塞毛细血管的惰性紫红色物质（图2）。

图2 患者肾活检结果

没有纤维蛋白血栓，且刚果红染色为阴性。间质纤维化和肾小管萎缩评分为3（＞50%）。免疫荧光检查显示补体成分和FLC阴性。医师尝试在链霉蛋白酶处理后的石蜡切片上进行免疫荧光，但是可用残留样本中不存在肾小球。超微结构分析表明肾小球内毛细血管细胞中的细胞质和吞噬溶酶内有丰富的菱形晶体，以及在微管内皮下出现沉积物和血栓。免疫电子显微镜显示，这些晶体可被抗k染色，而非抗λ。以上结果显示，此患者为晶体免疫球蛋白血症。

患者接受血液透析，并接受血浆置换和靶向化疗。联合使用环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松。二线治疗则为来那度胺、硼替佐米和地塞米松，以达到部分血液反应。医师在试图中断血浆交换治疗后，患者复发了皮肤损伤。在确诊单克隆免疫球蛋白病后的第28个月，血清FLC比值降至3.32，血清FLC k水平降至182mg/L，FLC值差降至20。然而患者依然需要持续透析治疗。

讨论

研究人员综合了20例（包括本例病例）病例后发现，患者确诊平均年龄为56岁（范围：34~82岁），平均血清肌酐为6.7mg/dL，16例（80%）的环形需要透析。患者可能出现镜下血尿（73%）、蛋白尿（100%），有时候处于肾脏病范围（60%）。除肾脏受累外，其他症状也十分常见（75%），主要累及皮肤（60%）和/或关节（40%），同时，还包括外周神经、大脑、眼睛、胃肠道和心血管系统。

平均随访23.7个月后，60%的患者进展为肾衰竭，20%的患者可以不再依赖透析。克隆导向治疗与肾衰竭发生风险降低相关，其中接受的患者发生肾衰的风险为47%，而不接受的患者则为100%（P =0.05）。此外，有30%（6例）的患者在随访期间死亡，肾衰竭（n=4）、心血管并发症（n=3）和/或脓毒症（n=1）被确定为死亡原因。

总的来说，当患者出现非肾脏症状（如皮肤和关节），循环单克隆抗体蛋白（主要是IgG）阳性时，则应引起医师警惕，不排除晶体免疫球蛋白血症发生的可能性。

肾活检对于晶体免疫球蛋白血症的诊断是至关重要的。晶体免疫球蛋白血症的病理特征包括肾小球增生、硬化。在大约40%的病例中，常规荧光分析无法检测到单克隆抗体蛋白沉积，可能发生误诊。最终诊断依赖于超微结构分析，即分析肾脏微血管内是否存在单克隆免疫球蛋白组成的晶体。此外，当晶体混杂纤维蛋白时会增加辨认难度。

值得注意的是，晶体免疫球蛋白血症多继发于骨髓瘤或单克隆γ病变。因此，若患者确诊为晶体免疫球蛋白血症，则应检测、筛查上述疾病。

晶体免疫球蛋白血症的治疗多与维持性透析、化疗相关。其治疗目标为血液反应。虽然血浆置换对于患者的肾脏和长期预后的作用尚未明确，但是它的确有助于血液指标的缓解或治疗、预防器官末端缺血性损伤。

总的来说，若患者有快速进展型肾病、全身症状以及单克隆免疫球蛋白疾病，则应考虑晶体免疫球蛋白血症。值得注意的是，此病可能危及生命，需医师谨慎对待。目前我们对于晶体免疫球蛋白血症的认识不够深入，还需要更多的研究。

参考文献：

1.LeflotS, Leroy P, Demoulin N, et al. Crystalglobulin-Associated Kidney Disease: ACase Report and Literature Review. Kidney Med. 2022 Mar 10;4(5):100445.

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