2022年5月16日是第十一个“世界遗传性血管性水肿日”，本文让我们从病因、表现、诊断和治疗等多个方面一起了解遗传性血管性水肿。

 

1876年英国医生John Laws Milton首次描述了血管性水肿这一临床症状，当时描述一例患者肿胀的部位从颞部到眼部，眼部的肿物呈椭圆形，导致眼睛几乎无法睁开。1882年德国医生Heinrich Ireanus Quincke报道了一系列具有类似水肿的病例，当时称为Quincke水肿。1888年William Osler首次报道了遗传性血管性水肿（HAE），当时的描述是HAE具有非常强的遗传倾向，水肿可以发在任何部位，具有局限性，伴有胃肠道症状。

后随着对C1酯酶抑制物（C1-inhibitor，C1-INH）的认识才逐渐对其发病机制有了深入了解，并继之研发出了有效的治疗药物。由于HAE相对罕见，在医生和患者间认知度极低，患者经常多次辗转就医仍不能确诊。北京协和医院的研究表明，患者从发病到明确诊断，需12.64年。可见HAE常被误诊、误治，严重影响患者的生活质量和寿命，为家庭和社会带来沉重的经济负担。

病因和流行病学

HAE是一种常染色体显性遗传病，文献报道的发病率约为1/50000～1/10000，我国目前仍然缺乏流行病学数据。

HAE的发病机制是由于C1-INH、HAE-FXII、ANGPTI、PLG基因突变，导致相应的蛋白质水平和（或）功能异常，最终导致缓激肽水平增高，进而导致水肿的发生。部分患者的发病机制至今不明。

根据其致病机制不同，目前国际上将HAE分为C1-INH缺乏型（HAE-C1-INH）和非C1-INH缺乏型（HAE-nC1-INH）。HAE-C1-INH在临床上分为1型和2型，北京协和医院研究结果表明，我国患者1型比例更高，占98.73％；2型仅占1.27％，目前尚未见HAE-nC1-INH型报道。

临床表现

HAE的临床表现具有很大的异质性，甚至同一家系中的患者也有很大差异。HAE通常在30岁前起病，青春期加重，水肿常呈急性发作，临床上以反复发作、难以预测的皮肤和黏膜下水肿为特征。

水肿特点是发作性、自限性（一般约3～5天自然缓解）、非对称性和非可凹性，可累及身体任何部位，以四肢、颜面、生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜较为常见。其中最致命的是呼吸道黏膜水肿，可因喉水肿迅速进展导致呼吸困难或窒息，致死率高达11％～40％，是HAE的主要死因之一。消化道黏膜水肿发作表现为剧烈腹痛，伴恶心、呕吐，因此常被误诊为各种急腹症，导致不必要的腹部手术。

诊断

HAE的诊断主要依据家族史、典型表现等特征。

1.家族史：HAE是常染色体显性遗传，因此家族史对HAE的诊断非常重要，但是有近25％的患者是自发突变所致，而没有家族史。

2.典型的临床表现：反复发作性的皮肤和黏膜水肿，且抗组胺药、糖皮质激素和肾上腺素均无效。

3.实验室检查：1型患者的补体C4、C1-INH浓度和功能均低下；2型患者中，补体228C4和C1-INH功能低下，但C1-INH浓度正常或稍增高。以上补体检查均需重复1次。对于≤1岁的婴幼儿，C1-INH浓度及功能正常不能排除HAE，需在其满1岁后重复检查。

4.对于HAE-nC1-INH患者，需要进行相关基因检测（C1-INH、HAE-FXII、ANGPTI、PLG），以明确诊断。

治疗

HAE的发病率较低，但由于约半数患者可出现上呼吸道黏膜水肿（UAE）引发窒息而危及生命，因此对HAE的预防和治疗尤为重要。

1.急性发作期治疗

急性期治疗的适应证为UAE及胃肠道水肿发作，目的在于缓解症状。主要药物包括①C1-INH替代疗法，包括血源性C1-INH（pd-C1-INH）和重组人C1-INH（rhC1-INH）；②缓激肽受体拮抗剂爱替班特（Icatibant）血浆激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽（ecallantide）。这些药物对HAE的急性发作均有很好的控制作用。

目前我国对于急性HAE的治疗主要是应用冻干的新鲜血浆。北京协和医院的研究显示，水肿急性发作后，给予2～3U，约30分钟到数小时后，水肿逐渐消退，不良反应主要为输血反应。

除上述对因治疗以外，急性发作期的患者还应给予对症治疗。出现气道阻塞的报警症状（如喘鸣、呼吸困难、呼吸骤停）时，应密切观察，必要时行气管切开或环状软骨切开术。对于胃肠道黏膜水肿引起的剧烈腹痛、恶心、呕吐、腹泻以及由于大量液体转移到肠壁、肠腔及腹腔内而引起低容量性休克需给予解痉镇痛药，止吐药，并积极补液。

2.预防性治疗

由于目前国内治疗急性发作期水肿的药物缺乏，预防性治疗显得尤为重要。

（1）短期预防：可能诱发急性水肿的诱因包括手术、口腔操作、有创检查，或者有预知的情绪应激及过度疲劳。目前国内推荐的方法是在诱发因素发生前5天给予达那唑或者氨甲环酸，持续使用至诱发因素终止后2天。国外推荐术前1小时给予pd-CI-INH（500～1500U或10～20U/kg），起效快速且安全。

（2）长期预防：对于所有明确诊断的患者，均推荐进行长期预防，目的是减少HAE对日常生活的影响，防止致命性水肿的发生。目前国内推荐用于长期预防的药物主要是弱雄性激素达那唑和抗纤溶制剂。

1）达那唑：应用最为广泛，起始剂量可视症状轻重给予400～600mg/d，后逐渐减量至最小有效剂量维持。不良反应有毛发增长、体重增加、女性男性化、月经紊乱、脂溢性皮炎、影响生长发育、肝损害等。禁忌证为妊娠、哺乳期妇女、儿童、前列腺癌患者。建议服用达那唑的患者每个月复查一次肝脏功能。

2）抗纤溶制剂：由于其安全性高于达那唑，目前许多学者提倡将氨甲环酸作为儿童长期治疗的一线用药。不良反应有肌痛、眩晕、直立性低血压、血栓栓塞。

国外用于预防的药物包括C1酯酶抑制剂，已获得FDA批准用于青少年及成年HAE患者的预防性治疗，常见不良反应有上呼吸道感染、皮疹、头痛、鼻窦炎。美国FDA也批准了血浆激肽释放酶全人源单克隆抗体Lanadelumab，用于12岁以上的患者长期预防，获得满意疗效，而且安全性好，为HAE的长期预防提供了新选择。

 

本文摘自：罕见病诊疗指南（2019年版）

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