Castleman病作为血液领域的罕见病，于2018年被纳入我国《第一批罕见病目录》。由于尚无统一明确的诊断标准，症状表现多样，鉴别诊断难度较大，该病患者正在面临较为严峻的生存挑战。近日，司妥昔单抗获国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）阴性、人疱疹病毒-8（HHV-8）阴性的多中心Castleman病成年患者。值此之际，医脉通特邀苏州大学附属第一医院血液科主任吴德沛教授系统解读司妥昔单抗在Castleman病中的应用，助力Castleman病临床诊疗。

医脉通：Castleman病具有高度异质性，请您介绍一下，Castleman病有哪些分型？分别有哪些特点？

吴德沛教授：Castleman病根据淋巴结组织病理学特点，可分为透明血管型（HV型）、浆细胞型（PC型）和混合型（Mix型）；根据肿大淋巴结分布和器官受累部位，可分为单中心型Castleman病（UCD）和多中心型Castleman病（MCD）。UCD仅累及单个淋巴结区域，发病率相对较高，全身症状反应较轻，主要治疗方法为手术，预后较好；MCD则累及多个淋巴结区域，发病率相对较低，多有全身症状，伴有血细胞减少甚至威胁生命的脏器功能受损，预后较差。

临床上根据病因，可进一步将MCD分为HHV-8相关MCD、POEMS（多发性周围神经病变、器官肿大、内分泌异常、血清中存在M蛋白、皮肤改变）相关MCD和特发性MCD（iMCD）。iMCD是HHV-8阴性、HIV阴性且病因未明的MCD类型的统称，约占MCD的33-58%，平均生存期仅2.57年。iMCD临床表现多样，根据其特征又可进一步分为iMCD-TAFRO（血小板减少、重度水肿、发热、骨髓纤维化和器官肿大）和非特指iMCD（iMCD-NOS）。

医脉通：目前，iMCD的病因和发病机制尚不清楚，请您介绍一下，iMCD发病机制有哪些假说？白介素-6（IL-6）在iMCD的发病中起什么作用？

吴德沛教授：既往研究普遍认为，iMCD淋巴结肿大与产生IL-6的肿瘤细胞有关，肿瘤细胞可释放大量IL-6导致全身性炎症和器官功能障碍。近年来，随着研究不断深入，新观点认为iMCD淋巴结肿大和相应病理变化是对细胞因子风暴中IL-6升高等产生的反应性变化。关于驱动iMCD细胞因子风暴产生的原因，目前有三大假说，主要包括①病原体假说：不受控制的感染引起细胞因子风暴；②自身免疫/自身炎症假说：B细胞或T细胞突变产生自身抗体或导致自身反应，或者胚系基因突变导致自身炎症，继而引起细胞因子风暴；③副肿瘤综合征假说：分泌细胞因子的单克隆细胞过度增殖导致细胞因子风暴。

IL-6是一种可由多种细胞（包括间皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞、肾小球膜细胞和各种肿瘤细胞等）产生的多效性细胞因子，在Castleman病的病理生理学中发挥核心作用。Castleman病患者的血清IL-6水平较高，过量的IL-6导致B淋巴细胞过度生长、淋巴结血管分布和炎症反应增加，也可导致自身免疫现象。有研究表明，Castleman病患者的症状通常随血清IL-6水平的变化而变化。

医脉通：请您谈一谈，国内外获批治疗Castleman病的IL-6靶向药物有哪些？有何区别？

吴德沛教授：目前国外有两种治疗Castleman病药物获批：抗IL-6单克隆抗体司妥昔单抗（北美、欧盟、加拿大等40余个国家）及抗IL-6受体（IL-6R）单克隆抗体托珠单抗（日本）。在国内，司妥昔单抗近期被批准用于治疗HIV阴性、HHV-8阴性的多中心Castleman 病成年患者。司妥昔单抗是一种人-鼠嵌合单克隆抗体，自2014年于美国首次获批，已在全球40多个国家和地区获批，曾作为罕见病用药被纳入中国《第一批临床急需境外新药》名单。司妥昔单抗与托珠单抗靶向作用位点不同。前者与IL-6结合的亲和力高于IL-6与IL-6R结合的亲和力，拮抗效果更强；而托珠单抗作用于IL-6R，与IL-6R的亲和力较低，可能被体内的IL-6竞争性拮抗。

医脉通：请您谈一谈，Castleman病国内外指南共识中，对司妥昔单抗是如何推荐的？

吴德沛教授：临床上依据Castleman病国际工作组（CDCN）的iMCD疾病严重程度分层，将iMCD分为非重型和重型。无论对于非重型或重型iMCD，众多权威指南共识一致推荐司妥昔单抗作为iMCD的一线治疗方案。2018年版iMCD国际循证共识指南推荐司妥昔单抗作为非重型iMCD患者的一线治疗方案（见图1）；推荐司妥昔单抗联合大剂量糖皮质激素作为重型iMCD患者的一线治疗方案。2021年版中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤指南将司妥昔单抗作为治疗iMCD的I级推荐。而2021年版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南亦推荐iMCD患者首选司妥昔单抗治疗。

图1 2018 iMCD治疗国际循证共识指南

令人欣慰的是，今年中国Castleman病诊断与治疗专家共识（2021版）正式发布，对我国Castleman病的诊疗具有重要意义。该共识基于目前iMCD治疗领域唯一一项随机双盲对照研究在内的循证医学证据，指出对于非重型iMCD，推荐司妥昔单抗±强的松作为非重型iMCD患者的一线治疗方案；对于重型iMCD，依据患者情况一线推荐司妥昔单抗联合大剂量糖皮质激素（见图2）。

图2 中国Castleman病诊断与治疗专家共识（2021版）MCD推荐治疗路径

医脉通：近日，司妥昔单抗获NMPA批准上市，打破了我国Castleman病患者无药可医的僵局。请您介绍一下，司妥昔单抗有哪些优势？此次获批给我国Castleman病的诊疗带来哪些意义？

吴德沛教授：综合目前国际上有关Castleman病的临床研究，可以发现司妥昔单抗治疗的综合优势较为显著。2014年发表在Lancet上的一项经典研究结果显示，司妥昔单抗治疗后iMCD患者18周肿瘤和症状持续缓解率达到34%，用药1个疗程后，平均C-反应蛋白（CRP）降至正常水平。2020年van Rhee F等人发现经司妥昔单抗治疗后iMCD患者6年疾病控制率高达97%，生存率100%。此次获批，在一定程度上给我国Castleman病患者带来了新的曙光，也为我国罕见病治疗“添砖加瓦”。

总结

司妥昔单抗在中国的上市一定程度上填补了Castleman病治疗领域的空白，为中国Castleman病患者带来了希望。但如何将司妥昔单抗更好地应用于临床，服务于患者离不开相关领域工作者齐心协力地研究。司妥昔单抗的上市是一个良好的开端，但Castleman病治疗领域仍道阻且长，希望临床医生积极积累临床经验，为中国Castleman病治疗助力。

吴德沛 教授

主任医师、教授、博士生导师

苏州大学附属第一医院血液科主任

国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任

江苏省血液研究所副所长

苏州大学临床医学研究院副院长

苏州大学造血干细胞移植研究所所长

第十三届全国政协委员

中华医学会血液学分会主任委员

中华医学会内科学分会常务委员

中国医师协会血液科医师分会副会长