作者：郑敏，沈颖 浙江大学医学院附属第二医院皮肤科

 1 概述

荨麻疹是由于皮肤、粘膜小血管一过性扩张及 渗透性增加而出现的一种局限性水肿反应，临床上 表现为强烈瘙痒，边界清楚的风团，约 20% 患者可 伴有血管性水肿。剧烈的瘙痒会对日常生活造成严 重影响，并扰乱睡眠。风团大小可从几毫米到几厘 米或更大，可以是苍白或粉红色，常在几分钟内发 生，一般 24 小时内消退。血管性水肿主要见于面 部、唇部、上呼吸道、生殖器和四肢等，是一种局部的 真皮深层和皮下或粘膜下组织的非凹陷性水肿，可 引起疼痛和麻木感，瘙痒较轻，边界不清。与风团相 比，可能需要几天才能消退。根据发病模式荨麻疹 可分为自发性荨麻疹和诱发性荨麻疹，其中自发性 荨麻疹病程在六周内为急性荨麻疹。持续时间超过 六周为慢性荨麻疹。诱发性荨麻疹可以分为物理性 及非物理性荨麻疹。前者包括人工性荨麻疹、冷接 触性荨麻疹、延迟压力性荨麻疹、热接触性荨麻疹、 日光性荨麻疹、振动性血管性水肿、胆碱能性荨麻 疹，后者包括水源性荨麻疹和接触性荨麻疹。荨麻 疹可发生在任何年龄段，急性荨麻疹终生患病率约 为 20% 。慢性荨麻疹终生患病率约为 0. 5% 至 5% 。［2、3］

2 荨麻疹的病因

荨麻疹的常见原因包括感染、食品、食品添加 剂、药物、物理刺激、植入物、劳累、维生素 D 缺乏、 精神紧张等［4］，系统性疾病是荨麻疹的一个不常见 的原因( 包括桥本甲状腺炎、自身免疫性疾病、神经 系统疾病、胃肠道疾病、淋巴瘤等) ［5］。荨麻疹发病 机制复杂，其中肥大细胞是关键的效应细胞，通过免 疫和非免疫机制被活化发生脱颗粒，释放组胺、蛋白 酶、肿瘤坏死因子( TNF) -α、血小板激活因子和细胞 因子( 如 TNF、IL-1、4、5) ，花生四烯酸代谢物( 如前 列腺素 D2、白三烯 E) 等［6、7］。这些介质会引起血管 扩张，血管通透性增加、细胞聚集及感觉神经激活， 导致皮肤发红、肿胀和瘙痒。［8］其中免疫性机制涉 及 T 细胞、B 细胞和补体参与，主要包括: ①通过特 异性 IgE( 包括自身抗原特异性 IgE) 与肥大细胞和/ 或嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体( FcεＲⅠ) 结 合使上述细胞被诱导活化; ②IgG 自身抗体包括针 对 IgE 和/或 FcεＲⅠα 的 IgG 自身抗体，同样能诱导 活化肥大细胞和/或嗜碱性粒细胞［9］。免疫介导在 慢性荨麻疹中自身免疫起重要作用。非免疫性机制 包括由肥大细胞释放剂、假变应原或非甾体类抗炎 药可直接使肥大细胞脱颗粒。

3 荨麻疹的治疗

病因治疗是最理想的选择，但其病因复杂，急性 荨麻疹常可找到病因，但慢性荨麻疹大部分情况下 病因不明。随着时间的推移，荨麻疹存在着自发缓 解可能。因此，治疗的目标是完全缓解症状。其目 的是通过减少肥大细胞介质和可能的其他炎症介质 的释放对靶器官的影响［10. 11］。现对荨麻疹治疗药 物总结如下。

3. 1 抗组胺药 抗组胺药物分为 H1 受体拮抗剂及 H2 受体拮 抗剂。目前 H1 受体拮抗剂为荨麻疹治疗的首选用 药，其能与组胺竞争相应靶细胞上的 H1 受体，从而 干扰组胺作用。H1 拮抗剂包括第一代和第二代 ( 非镇静或低镇静类) 药物。国内外指南［5. . 8］均推 荐常规剂量第二代抗组胺药作为一线药物。根据病 情需要，第二代抗组胺药可增加剂量到正常剂量的 两倍甚至四倍。根据国内指南，对于慢性荨麻疹的 治疗，如常规剂量的第二代抗组胺药不能有效控制 症状，除了增加抗组胺药物剂量，还可以有多种选 择，包括更换抗组胺药种类或联合其他抗组胺药或 联合第一代抗组胺药。当症状控制后逐渐减量或减 少药物种类至最小维持量。

3． 2 环孢素 环孢素通过对钙调磷酸酶的抑制作用，其直接 作用于免疫细胞，主要作用于 T 淋巴细胞，抑制活 性 T 细胞的增殖、阻止其释放白细胞介素 2 等细胞 因子从而起到免疫抑制作用。由于其不良反应发生 率较高，如肾损害、高血压、高血钾、多毛、不可逆转 的牙龈增生等。国内外指南一致推荐只用于病情严 重、对高剂量 H1 抗组胺药物无反应的患者，作为其 荨麻疹的三线治疗药物［5. 8］。推荐剂量为每日 3 ～ 5 mg /kg，分 2 ～ 3 次口服。

3. 3 生物制剂 生物制剂治疗在皮肤科疾病中应用越来越广 泛，特别是在荨麻疹治疗中，大大提高了慢性荨麻疹 及其他类型的荨麻疹的治疗疗效，提高了患者的生 活质量，在荨麻疹治疗领域中发生了革命性变化。

3. 1 针对肥大细胞/嗜碱性粒细胞药物

3. 1. 1 抗 IgE 抗体 奥马珠单抗: 是 IgE 的重组人源性单克隆抗体， 是目前国内唯一获批上市用于荨麻疹治疗的生物靶 向药物［12］。其通过多条途径起到治疗荨麻疹的作 用: 包括通过选择性结合游离 IgE，使游离 IgE 水平 下降，诱导效应细胞( 包括肥大细胞、嗜碱性粒细 胞、树突状细胞) 表面 IgEFcεＲⅠ表达下调，增加细 胞膜的稳定性［14］; 降解肥大细胞、嗜碱性粒细胞表 面的 IgE 与 IgE 受体复合物，从而抑制炎症反应过 程; 奥马珠单抗-IgE 复合物可竞争性结合内源性自 身抗原，阻止其与效应细胞结合［13］; 减少病灶皮肤 处 FcεＲⅠ细胞及 IgE 阳性细胞的数量［14］; 另外奥 马珠单抗能下调 B 细胞表面 CD23 ( 即 FcεＲⅡ + ( CD23 + ) ，下调 B 淋巴细胞膜 IgE 细胞和记忆性 B 细胞，减少分泌 IgE 的浆细胞形成［15］。奥马珠单抗 可能还存在更复杂的机制，需要进一步研究。国内 外临床试验和临床研究也证实马珠单抗在治疗荨麻 疹是有效的，应答率为 52-90%［16-22］，且耐受性良 好，能显著改善患者的生活质量［1］。在二期、三期 临床试验中发现不良事件轻，最常见为上呼吸道感 染、头痛、关节痛、鼻咽炎、鼻窦炎、咳嗽、恶心，未发 现严重的不良反应［2］。国内外指南推荐奥马珠单 抗用于经抗组胺药物( 包括高剂量抗组胺药) 治疗 后症状仍持续存在的患者，尤其是慢性自发性荨麻 疹。目前发现其对于诱发性荨麻疹如皮肤划痕症、 寒冷性和日光性荨麻疹也有效［23］。有研究发现每 4 周给药一次皮下注射使用 150 或 300 mg 奥马珠 单抗治疗后症状有显著改善。疗效呈剂量依赖性， 300 mg 剂量的效果最大。在治疗和随访 40 周内未 有病人产生抗奥马珠单抗的抗体。 Ligelizumab ( QGE031) Ligelizumab 是一种人源化的 IgG1 单克隆抗体， 能与 IgE 的 Ce3 结构域结合。与 omalizumab 相比， 它对过敏原引起的皮肤点刺试验的抑制能力要强 6 ～ 9 倍，对循环嗜碱性粒细胞［24］表面的游离 IgE 和 IgE 的抑制能力更强、时间更长。 Quilizumab Quilizumab 是人源化单克隆抗体抗 IgE 抗体， 针对 B 淋巴细胞膜 IgE 和浆细胞。( IgE-switched 2. B cells and plasmablasts) IgE-Ｒ419N-Fc3-4 IgE-fc3-4 突变体( IgE-r419NFc3-4) 不与奥马珠 单抗结合，但能与 FceＲI 和 FceＲII 受体结合，阻断 患者天然 IgE 与受体的结合。该分子与奥马珠单抗 共同使用可能比任何一种治疗更有效地抑制嗜碱性 细胞的激活［15，25］ MEDI4212 具有通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性来中和 可溶性 IgE 和消除表达 IgE 的 B 细胞。

3. 1. 2 针对肥大细胞内的信号通路的分子 启动子 Syk 的抑制剂 GSK2646264，目前处于临 床研究中。 PI3K 抑制剂 CAL-101 和 CAL-263 已被评估用于变应性鼻 炎。磷脂酰肌醇 3-激酶( PI3K) 不仅在 IgE 依赖的 肥大细胞激活中发挥作用，而且对 kit 介导的( 和其 他刺激受体) 信号也很重要［26］。 SHIP-1 激活剂 AQX-1125 目前正在临床研究中。 上述药物可以阻断肥大细胞释放所有介质类 型，因此可能成为未来 CU 的潜在靶向治疗方法。

3. 1. 3 肥大细胞上的其他目标 AK002 ( siglecc-8) 是以肥大细胞表面抑制受体 为靶点的药物，目前有研究评估其在慢性荨麻疹患 者疗效和安全性。

3. 2 针对 T 细胞的药物 IL-1 受体阻滞剂 Canakinumab 是针对 IL-1 的人类单克隆抗体。目前正在对 中重度慢性特发性荨麻疹患者进行评估。Ｒilonacept 是一种可溶性诱导性受体，可以中和 IL-1a 或 IL-1b，目前研究用于冷接触性荨麻疹。 抗肿瘤坏死因子 有文献显示 TNF-a 拮抗剂对一些慢性自发性荨 麻疹有效，包括一些奥玛珠单抗无反应者。如包括 依那西普、英夫利昔单抗和阿达单抗。 IL-4 /IL-13 拮抗剂 通过抑制 IL-4 或 IL-13 细胞因子来抑制 IgE 的 合成。针对 IL-4Ｒa 受体的生物制剂有 AMG-317、 dupilumab 和 pitrakinra ［32］。抗 IL-13 包括 ABT-308、 anrukinzumab、IMA-026、lebrikizumab、CNTO5825、 GSK679586、QAX576 和 tralokinumab ［27］。

 
3. 3 针对 B 细胞的药物 Ｒituximab( 利妥昔单抗) 是一种嵌合的单克隆 抗 CD20 单抗。有报道对荨麻疹有一定疗效。该药 物可作为非常难治的慢性自身免疫性荨麻疹病例的 一种选择，但该药物严重的副作用需要考虑。

3. 4 针对嗜酸性粒细胞的药物 IL-5 抑制剂: 包括 Benralizumab 和 Mepolizumab。其中 Benralizumab 能于嗜酸性粒细胞和嗜碱性 粒细胞上的 IL-5 受体的 a 链结合，通过抗体依赖细 胞介导的细胞毒性作用导致炎症细胞的分裂［28］。

3． 5 其他药物 雷公 藤、环 孢 素、光 疗、糖 皮 质 激 素、中 医 中 药等。

4 结语

荨麻疹是皮肤科的常见疾病，发病机制复杂，目 前治疗首选药物仍然是第二代抗组胺药，但部分患 者疗效不佳，尤其是对于慢性荨麻疹的治疗。随着 对荨麻疹发病机制的深入研究，临床药物得以不断 更新，使得越来越多的药物可供患者选择。临床应 根据患者病情选择合理的用药方案，以最大限度提 高患者的治疗效果。

参考文献略。

来源：郑敏,沈颖.荨麻疹药物治疗进展[J].皮肤科学通报,2020,37(05):508-512+8.

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