作者：南方医科大学第二临床医学院神经外科（庄禹童）；南方医科大学第一临床医学院2019级（陈凯天）；首都医科大学附属北京天坛医院神经外科（杨艺，何江弘）
慢性
精准评估意识状态和准确预测预后对诊疗策略的制定至关重要。尽管临床已广泛采用昏迷恢复量表-修订版（CRS-R）进行规范评估，但受患者意识波动、运动障碍和评估者经验的影响，误诊率高达40%。fMRI研究显示，意识障碍患者存在不同程度的隐匿意识，并可根据fMRI进行意识水平分级，但由于个体间的高度异质性，基于fMRI的个体化诊断的临床转化尚存一定问题。fMRI因检测时间长、价格昂贵、无法长程采集等缺陷，给意识评估带来一定困难。而神经电生理监测技术具有成本低、无创性、可反复性、可连续监测和评估意识波动等优点。
近年来，经颅磁刺激联合
1.脑电图
1.1常规脑电图
脑电图以节律波的形式记录脑电活动，其波形、频率和波幅随意识状态而变化，广泛应用于意识障碍的诊断，可作为行为学量表证据不充分时的辅助诊断工具。
（1）觉醒状态下脑电图：Estraneo等发现，慢性意识障碍患者均表现出异常脑电活动，脑电图低电压的阳性检出率较高，其诊断植物状态的灵敏度达100%、特异度仅38%。脑电活动特征同时也是可靠的预后预测指标，Hofmeijer等的研究显示，意识障碍患者心肺复苏后24小时的脑电图呈现等电位、低电压或具有相同爆发波的爆发性抑制是预后不良的可靠预测因素，特异度达100%；而心肺复苏后12小时脑电图表现为弥散性慢波或正常脑电图则提示预后良好，特异度为95%。脑电图可见样放电亦是病情严重和预后不良的特征性表现，但Pascarella等认为其对植物状态与微意识状态无鉴别诊断价值，且与远期不良预后和病死率无关联性。
脑电图分级可以更精准地辨别患者是否存有意识，目前临床常用的脑电图分级标准有Synek和Young分级。RossSebastiano等的研究显示，植物状态与微意识状态患者Synek分级评分有显著差异，提示Synek分级对意识障碍患者的意识水平分级具有较高价值，Synek分级4级［爆发性抑制、α昏迷、θ昏迷、低电压（<20μV）］诊断植物状态的灵敏度为41.2%、特异度为91.2%，但该分级标准无法预测预后。
Cavinato等和Estraneo等均认为，常规脑电图Synek分级对意识恢复和良好预后并无预测价值。1997年，Young等在常规脑电图Synek分级的基础上进一步改进，提出一种新的分级标准——Young分级。但这两种分级标准并不能对临床有重要意义的慢波进行系统区分，故无法有效评估意识障碍。而且，2018和2020年发布的美国和欧洲意识障碍指南均未采用这两项分级标准。
2014年，Forgacs等提出脑电图4级分级法，即正常、轻度、中度和重度异常脑电图，并发现觉醒状态下背景节律正常或仅轻度异常，其诊断微意识状态的灵敏度为67%、特异度为75%；重度异常脑电图对应极低的CRS-R评分和脑代谢水平，提示存在高级认知功能障碍。
Casarotto等的研究显示，微意识状态患者均存在异常脑电活动，重度占18.4%、中度占44.7%、轻度占36.9%，其中重度异常脑电图诊断植物状态的灵敏度为60%、特异度为82%。
（2）睡眠脑电图：脑电图睡眠样活动提示意识障碍患者可能残留较高的意识水平。Forgacs等发现，睡眠状态下脑电图呈现顶尖波或睡眠纺锤波的意识障碍患者CRS-R评分较高，表明睡眠纺锤波的存在提示意识障碍患者残留较高的意识水平，可能是由于睡眠纺锤波的产生依赖于维持意识的丘脑网状上行激活系统或丘脑皮质环路功能和结构的完整性。
Malinowska等认为，与植物状态患者相比，微意识状态或闭锁综合征患者更易出现脑电图睡眠样活动，如睡眠纺锤波（P=0.01）、δ慢波活动（P=0.035）、睡眠-觉醒周期中浅睡眠与深睡眠交替出现（P<0.001）。因此，脑电图睡眠样活动可资鉴别微意识状态与植物状态。Wielek等的研究显示，微意识状态患者脑电活动存在系统性昼夜变化；而植物状态患者日间与夜间平均信号复杂度仅有很小的差异，提示其脑电活动的系统性昼夜变化严重损害。因此，脑电图系统性昼夜变化也可提示意识水平。
由此可见，脑电图在觉醒或睡眠状态下呈现的特征性表现对微意识状态与植物状态有鉴别诊断意义；此外，脑电图还是一项预后预测指标，其异常活动常与不良预后相关。但是其诊断和预后预测价值受低敏感性、低空间分辨力、易受干扰等缺点所限制。
1.2脑电反应性
脑电图观察到的脑对外界刺激的反应，称为脑电反应性。Estraneo等的研究显示，植物状态与MCS-患者对睁闭眼、听觉和间歇光刺激的脑电反应性存在显著差异，对1种刺激有反应，其诊断MCS-的灵敏度高达91%、特异度仅51%；对3种刺激均有反应，其诊断MCS-的灵敏度为45%、特异度增至92%。因此建议，临床鉴别诊断微意识状态与植物状态时，先采用高敏感性的单一刺激，再采用高特异性的联合刺激。
异常脑电图联合脑电反应性缺失鉴别诊断微意识状态与植物状态较单一异常脑电图或脑电反应性缺失具有更高的阳性检出率和更低的误诊率。脑电反应性不仅在意识评估方面具有重要作用，同样对预后预测极具价值。2020年欧洲神经病学学会（EAN）公布的《昏迷及其他意识障碍诊断指南》肯定了对外界刺激的脑电反应性的诊断与预后预测价值，提出清醒状态下存在反应性的枕叶来源的α节律最可能排除植物状态和微意识状态，并提示预后良好。
Rossetti等的研究显示，早期脑电图反应性缺失是
1.3任务范式脑电图
Cruse等报告1例无明显主动行为且经重复评估仍诊断为植物状态的颅脑创伤患者，脑电图出现对外界指令可靠的遵嘱反应，这种现象被称为认知-运动分离（CMD）。Kondziella等通过多个主动任务范式试验发现，慢性意识障碍患者认知-运动分离发生率约为14%。Claassen等的研究显示，约15%临床判定为无反应的慢性意识障碍患者存在与语言命令在时间上一致的大脑激活。由此可见，任务范式脑电图较行为学检查能够更灵敏地发现细微的隐匿意识。
Edlow等的任务范式脑电图研究显示，急性颅脑创伤后意识障碍患者对语言或音乐刺激的反应分别为80%和66.7%，而对任务命令仅为33.3%，但任务命令的特异度高达100%。因此建议，临床先采用敏感性较高的语言刺激筛选意识水平较高的患者，再采用特异性较高的运动想象范式加以确诊。在预测预后方面，Edlow等的对比研究显示，早期对运动命令无脑电反应的慢性意识障碍患者与对运动命令有脑电图反应的患者随访6个月时扩展Glasgow预后分级（GOS-E）评分无明显差异。
Claassen等观察104例意识障碍患者运动想象任务后的脑部激活情况（4例失访），发现7/16例早期能够完成任务想象的患者随访12个月时GOS-E评分≥4分（OR=5.4，95%CI：1.2~26），仅14.29%（12/84）的无脑部激活患者达到以上状态。Spataro等对植物状态患者行基于
总之，与任务范式fMRI相比，主动任务范式脑电图更适用于意识障碍患者的意识评估；此外，主动任务范式脑电图还与远期良好预后相关，有助于意识障碍患者长期治疗策略的制定。但是由于检测条件或实验命令设计的缺陷，任务范式脑电图的阳性检出率仍较低。
1.4定量脑电图
定量脑电图（qEEG）通过统计和分析精确、客观量化脑电活动，主要包括对时域和频域的线性分析以及对不规则、复杂的自发性脑电活动的非线性分析，提炼出常规脑电图无法获得的重要信息，可作为慢性意识障碍患者意识评估的有效指标，同时也是可靠的预后预测指标。枕叶来源的α功率和α频段的脑网络连接性与意识水平密切相关，α功率既可鉴别诊断微意识状态与植物状态，亦可预测意识恢复。
Lehembre等的研究显示，与植物状态患者相比，微意识状态患者的δ功率更小、α功率更大，表明微意识状态患者存在更显著的高频脑电活动；他们还通过相干性虚部（IC）和相位延迟指数（PLI）检测不同脑区之间的功能连接，结果显示，与植物状态患者相比，微意识状态患者α频段的双侧大脑半球之间连接性和θ频段的额枕叶之间连接性更强（P<0.05）。Babiloni等采用低分辨力脑电磁断层成像（LORETA）联合脑电图分析植物状态患者各脑叶各频段振幅，发现α节律功率越大、意识恢复的机会越大，是预测随访3个月时意识恢复的主要指标。
Sar等采用非线性指标——近似熵（ApEn）诊断植物状态，其诊断灵敏度为94.7%、特异度达100%，同时还发现ApEn≥0.8提示易恢复意识，因此，近似熵高敏感性、高特异性的诊断能力以及较强的预后预测能力使其成为可靠的量化指标。Gosseries等提出“时频均衡谱熵（TBSE）”的概念，并认为该项指标在急性期无意识患者（昏迷或植物状态）与有意识患者（微意识状态）之间存在显著差异，时频均衡谱熵的截断值为52，其区分无意识与有意识患者的灵敏度为89%、特异度为90%，受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）为0.9（95%CI：0.8~1.0）；但是该项指标在慢性意识障碍患者中无显著差异；这种诊断价值的差异性可能是由于脑皮质功能重组，也可能是由于随着时间的推移，肌肉痉挛程度增加致
脑电双频指数（BIS）常用于评估麻醉程度，亦可用于评估意识水平。Schnakers等的研究显示，脑电双频指数鉴别诊断植物状态与微意识状态的灵敏度和特异度均为75%，同时还发现发病1年后意识恢复的患者脑电双频指数较高，因此认为，脑电双频指数是一项可靠的诊断与预后预测指标。尽管其诊断准确性低于熵，但其作为快速、简便的检测方法，可用于快速、重复的临床评估。由此可见，定量脑电图可以结合影像学，建立脑模型，定量分析不同来源的脑电信号，克服脑电图自身低空间分辨力的缺点，提取更多的信息以增强脑电图的诊断与预后预测能力，但是该方法分析复杂、需专门分析技术的缺点也限制了其临床应用。
2.诱发电位
2.1外源性诱发电位
（1）体感诱发电位（SEP）：系临床最常应用的诱发电位之一，通过刺激上肢正中神经诱发脑电活动。Hofmeijer等对心肺复苏后意识障碍患者随访6个月，发现发病后72小时体感诱发电位缺失是预后不良的早期预测指标，特异度为100%、阴性预测值为39%。Zheng等通过对颅脑创伤后慢性意识障碍患者进行随访观察，发现体感诱发电位缺乏预测不良预后的准确度为100%，即所有早期体感诱发电位缺失的患者均预后不良［Glasgow预后分级（GOS）评分1~3分］。由此可见，双侧体感诱发电位缺失可以反映出丘脑-皮质感觉投射系统障碍，是远期预后不良的强有力预测因素，具有高特异性的特点。
Estraneo等对43例发病1个月的缺氧后植物状态患者进行为期2年的随访，结果显示，体感诱发电位的存在预测良好预后的灵敏度为100%、特异度为79%，阳性预测值为56%、阴性预测值为100%，表明体感诱发电位的存在是其预后良好的预测因素。亦有研究呈相反结论，Cavinato等对34例颅脑创伤后植物状态患者的1年随访资料进行回顾分析，发现体感诱发电位并不能预测意识恢复，尚待进一步研究。
（2）脑干
（3）中潜伏期听觉诱发电位（MLAEP）：系指患者受声音刺激10~100毫秒内出现的脑电反应。该项指标在微意识状态与植物状态患者之间存在显著差异，敏感性和特异性均较高，可辅助影像学和行为学量表进行分类诊断。中潜伏期听觉诱发电位缺失是预后不良的可靠预测因素。
Fischer等的前瞻性队列研究纳入27例意识障碍患者，发现有12/17例缺氧后意识障碍患者中潜伏期听觉诱发电位缺失，发生率高于其他病因，持续性植物状态（PVS）患者中潜伏期听觉诱发电位缺失率明显高于微意识状态患者（灵敏度73%、特异度80%；P=0.03）。Luauté等发现，中潜伏期听觉诱发电位皮质成分缺失与意识恶化有关（OR=5.84，95%CI：1.75~19.44；P<0.004）。
（4）激光诱发电位（LEP）：系通过激光刺激产生疼痛的方式诱发神经系统反应，以研究中枢神经系统对痛觉的反应。Naro等的研究显示，微意识状态患者和正常对照者均存在C纤维激光诱发电位（C-LEP）的N2P2成分和Aδ纤维激光诱发电位（Aδ-LEP）的N2P2成分，仅部分植物状态患者只存在C纤维激光诱发电位的N2P2成分；尽管植物状态患者伤害性昏迷量表修订版（NCS-R）评分与微意识状态患者和正常对照者相似，但激光诱发试验显示，植物状态患者存在痛觉反应缺失和潜伏期明显延长，故对鉴别诊断植物状态与微意识状态有一定价值。
2.2事件相关电位
（1）N100：系患者受听觉刺激100毫秒内记录到的首个脑电负向波，无需患者主动注意，可用于检验听觉传导通路的完整性。N100缺失可能与神经网络的严重破坏相关。Fischer等纳入27例意识障碍患者，有12/16例植物状态患者N100缺失，3/11例微意识状态患者N100缺失，组间差异无统计学意义；同时发现N100缺失在缺氧病因中更常见。Risetti等在8例植物状态和3例微意识状态患者中均观察到N100的存在，组间差异无统计学意义。
Luauté等探讨N100对意识障碍患者预后的预测作用，对随访12个月时仍处于植物状态和微意识状态者再进行为期5年的随访，结果显示，N100与意识改善无关联性。由此可见，N100仅为外源性刺激相关电位，可反映听觉传导通路的完整性和初级听觉皮质的残留功能，而无法反映高级认知功能，因此对意识障碍的诊断和预后预测价值较低。
（2）失匹配负波（MMN）：系脑接受偏差刺激后100~250毫秒诱发的波幅为0.50~5.00μV的负向波，通常由Oddball刺激序列获得。Oddball刺激序列包含反复出现的标准刺激和小概率随机出现的偏差刺激，该刺激序列诱发的失匹配负波反映出脑对偏差刺激的自动化处理，无需患者主动参与。Risetti等在意识障碍患者中观察到失匹配负波，且植物状态患者与微意识状态患者潜伏期和振幅均无明显差异。
Fischer等也得出相似结论。预测预后方面，Kotchoubey等研究发现，随访6个月时早期存在失匹配负波的意识障碍患者中约59%意识改善，不存在失匹配负波的患者中仅22%意识改善（P=0.044），表明失匹配负波的存在与随访6个月时良好预后（意识恢复）相关，可作为一项有效的预后预测指标。由此可见，失匹配负波与N100一样不适合单独作为意识障碍的分类诊断指标，但可以反映脑对偏差信息自动加工的高级功能，较N100具有更佳的预后预测价值。
（3）P300：系患者受到少量、非期望富含情感的刺激后于300毫秒附近产生的脑电正向波，主要包含P3a和P3b，其中，P3a是220~280毫秒出现的正相电位，P3b是310~380毫秒出现的正相电位，是一项反映脑对刺激信号的认知和加工能力即高级认知功能的指标。
Li等采用熟悉声音唤名刺激（SON-FV）将声音组成顺序颠倒后合成新的声音刺激（SDN），并设计TO和DO范式，TO范式以1000Hz音调作为标准刺激、熟悉声音唤名刺激作为偏差刺激，DO范式以新的声音刺激作为标准刺激、熟悉声音唤名刺激作为偏差刺激。结果显示，在TO和DO范式下均出现P300的患者可恢复意识：DO范式下出现P300双峰的患者发病后10~50天即恢复意识，1例P300仅一个峰值的植物状态患者发病后15个月恢复意识；而仅在TO或DO范式下出现P300无法判断是否恢复意识。
Fischer等同样采用熟悉声音唤名刺激，但发现意识障碍早期P300阳性率在植物状态与微意识状态患者之间无显著差异；缺氧缺血性脑病（HIE）患者很少出现P300，可能是由于维持意识与注意力的额顶叶和颞叶网络广泛破坏，各脑区之间的功能连接性下降所致。
Risetti等的研究显示，植物状态患者在被动倾听时出现明显的P300延迟，微意识状态患者在主动倾听时P300波幅显著升高，表明P300鉴别诊断植物状态与微意识状态仍存争议。预测预后方面，P300的存在与良好预后显著相关，是敏感性和特异性均较高的可靠指标。Cavinato等纳入34例颅脑创伤后植物状态患者，26例意识恢复患者中23例（88.46%）早期即存在P300，8例未恢复意识患者中仅3例（3/8）早期存在P300；他们还发现，创伤后2~3个月出现P300是意识恢复的影响因素（OR=2.62，95%CI：2.620~5.714；P<0.01）。
（4）N400：系患者阅读语句时发现语义不匹配，经过约400毫秒引出的脑电负向波，可以在一定程度上反应脑处理语义的能力。虽然语言加工网络并不完全等同于意识形成网络，但N400的存在依赖于多个脑区的同步活动，反映出脑连接功能和结构的完整性。Beukema等对16例意识障碍患者实施经典N400诱发范式试验，发现仅1例微意识状态患者出现明显的N400，且N400阳性率在植物状态与微意识状态患者之间无明显差异。由此可见，N400低敏感性缺点可能影响其诊断价值。
Steppacher等采用一种客观的t连续小波变换（tCWT）算法检测N400，显著提高植物状态和微意识状态患者的N400阳性率，但在预测预后方面劣于传统目视方法。随后他们进一步联合应用多种听觉诱发电位预测预后，发现早期同时存在N400和P300的患者中约97%的微意识状态患者和92%的植物状态患者恢复交流能力，N400和P300均缺失患者中仅10%的植物状态患者恢复交流能力，提示N400与P300联合应用有良好的预后预测能力。
由此可见，N400的存在提示意识网络损伤较轻，早期即存在N400的意识障碍患者可能存在较高的意识水平，从而预测远期康复的可能性较大，但是由于诱发N400需患者意识水平较高且总体阳性率较低，故无法有效鉴别诊断微意识状态与植物状态，尚待进一步完善相应的检测方法。
3.经颅磁刺激联合脑电图
经颅磁刺激联合脑电图（TMS-EEG）系指通过线圈予以强且短暂的磁脉冲，透过颅骨激活皮质神经网络，并用磁兼容的脑电电极和放大器记录脑电反应的技术，可检测受刺激脑区的特异性脑电反应及其与未受刺激脑区之间的相互作用。TMS-EEG较常规脑电图具有更高的敏感性和特异性以及更丰富的即时脑电信息。白洋等的研究显示，
Ragazzoni等发现，微意识状态患者经颅磁刺激后可出现对侧诱发电位（TEPs），而植物状态患者缺失，其鉴别诊断二者的准确率为92%。Casali等采用扰动复杂性指数（PCI）量化评估意识水平，扰动复杂性指数越高、经颅磁刺激诱发的脑电活动越复杂、意识水平越高。Casarotto等的研究显示，扰动复杂性指数最大值（PCImax）>0.31诊断微意识状态的准确率为94.7%，还发现大部分PCImax>0.31的植物状态患者随访6个月时意识改善为微意识状态，提示此类患者可能有意识迹象，进而推断扰动复杂性指数的最佳截断值为0.31。
总之，TMS-EEG具有在意识障碍患者微弱的脑电活动中探查隐匿意识的能力，扰动复杂性指数等量化指标不仅可以鉴别诊断植物状态与微意识状态，而且可以对植物状态患者的意识水平进行分层细化，因此认为，TMS-EEG作为一种新的检测技术将发挥越来越重要的作用。
4.肌电图
肌电图（EMG）是误诊率较低的电生理学指标，可辅助行为学量表发现细微的肌肉活动。Habbal等将“动手”、“动腿”和“咬牙”3个运动命令以及“今天是晴天”的对照命令组成范式，并通过肌电图检测意识障碍患者对命令的响应能力，发现仅1例植物状态患者和3例MCS+患者至少对1项运动命令有响应；值得注意的是，尽管植物状态患者临床未见运动迹象，但肌电图显示的命令响应与微意识状态患者相似，表明肌电图可以更敏感地发现微弱的肌肉活动，发现意识障碍患者的隐匿意识。
Lesenfants等根据对运动命令和对照命令的响应次数计算得出肌电图分数，采用留一法交叉验证，从而确定命令的响应阈值为1.50，>1.50定义为对命令有响应；并发现所有MCS+（14/14）、脱离微意识状态（3/3）和闭锁综合征患者（2/2）以及2例（2/8）MCS-患者对命令有响应，而15例植物状态患者均无响应；他们还发现，肌电图评分随意识水平的提高而线性增加，因此认为该方法可以有效检测出残留的意识。
Schnakers等以70~110Hz刺激意识障碍患者额叶，记录额叶肌电图并定量分析，结果显示，其与CRS-R评分、Glasgow昏迷量表（GCS）评分呈正相关，但在微意识状态与植物状态患者之间无显著差异。Lehembre等认为，α、δ、θ频段的下颌肌电功率无法鉴别诊断微意识状态与植物状态。因此，肌电图虽可在一定程度上反映意识水平的差异，但不足以鉴别诊断微意识状态与植物状态；同时由于受意识波动、痉挛、运动障碍和听理解障碍的影响，限制了其临床应用。
5.小结与展望
意识障碍患者意识隐秘且不稳定，临床误诊率较高，须依靠辅助诊断技术。神经影像学的相关研究较多，但存在技术缺陷；神经电生理学监测技术对个体化诊断更具优势，简便实用，易于长程记录，但是技术仍不够成熟，目前尚无一种独立的技术在诊断和预测预后方面的作用是确定的。随着样本量的扩大、证据的积累以及机器学习（ML）、人工智能（AI）等多模态评估手段的应用，神经电生理监测技术必将在慢性意识障碍的临床检测和评估中发挥越来越重要的作用。
来源：庄禹童,陈凯天,杨艺,何江弘.神经电生理监测技术在慢性意识障碍中的应用[J].中国现代神经疾病杂志,2020,20(11):936-943.
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