作者： 何娟，李安琪，李承新，中国人民解放军总医院第一医学中心皮肤科，北京，南 开大学医学院

天疱疮是一类慢性自身免疫性大疱性疾病，表现为皮肤和黏膜松弛性薄壁水 疱、大疱和糜烂，包括寻常型、落叶型、增殖型、红斑型和特殊类型，临床上以 寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris，PV）和落叶型天疱疮（pemphigus foliaceus ， PF）最为常见[1]。天疱疮的传统治疗方法主要为系统应用糖皮质激素和免疫抑制 剂，对于激素抵抗的难治性天疱疮可予免疫球蛋白（intravenous immunogloblin， IVIG）、血浆置换、免疫吸附及生物制剂等治疗[2]。近年来，大量临床研究证明 第一代抗 CD20 单克隆抗体利妥昔单抗（rituximab，RTX）在中重度天疱疮患者治 疗中具有疗效好、安全性高、复发率低的优点[3] 。新一代人源化的抗 CD20 单克 隆抗体耐药发生率更低，具有更强的 B 细胞清除能力，并且通过改良用药途径及 方法降低了治疗成本和不良反应，具有治疗天疱疮的前景[4]。本文就自身抗体在 天疱疮中的致病作用、抗 CD20 单克隆抗体治疗天疱疮的机制及在天疱疮中的应 用进展等作一综述。

1自身抗体在天疱疮中的致病作用

天疱疮的发病机制尚未完全阐明，但针对桥粒芯糖蛋白 1/3（desmoglein 1/3， Dsg1/3）的自身抗体在天疱疮的发生发展中发挥了重要作用[5]。Dsg 分子包括胞浆 区、跨膜区和胞外区 3 部分，由 5 个黏附蛋白重复结构域（EC1-EC5）组成的胞 外区是主要的功能结构域，而在黏附中起关键作用的氨基末端 EC1 和 EC2 结构域 通常是自身抗体的靶标[6]。Saito 等[7]发现 Dsg 的单克隆和多克隆抗体都参与棘层 松解：Dsg 单克隆抗体可破坏 Dsg3 顺式相互作用，Dsg 多克隆抗体可引发 Dsg3 集簇状改变及内吞。因此“空间位阻学说”认为致病性自身抗体可直接干扰桥粒钙 黏蛋白相互作用，而导致细胞内黏附的丧失。另一方面，研究发现致病性自身抗 体与 Dsg 结合后可影响细胞内的信号途径，改变蛋白酶类的活性和钙的代谢， 从而影响桥粒蛋白的信号转导使连接复合体解离[8]。 天疱疮患者水疱在表皮中位置的多样性可用“补偿学说”解释。Amagai 等[9] 提出的“补偿学说”认为，Dsg1 或 Dsg3 共同表达能相互补偿对方的功能不足。Dsg1 主要分布于表皮和黏膜浅层，部分分布于表皮深层；Dsg3 则主要位于表皮深层 和黏膜全层。血清中仅有抗 Dsg1 自身抗体的 PF 患者常表现为皮肤浅表的水疱，因为在表皮深部 Dsg3 补偿了 Dsg1 的功能受损。同样地，仅有抗 Dsg3 自身抗体 的 PV 患者表现为黏膜受损，同时含有抗 Dsg1 和 Dsg3 自身抗体的 PV 患者则表 现为皮肤和黏膜的损伤。但上诉理论均不能解释 Dsg 抗体阴性天疱疮患者棘层松 解的机制。

2抗 CD20 单克隆抗体治疗天疱疮的机制

CD20 特异性表达于除干细胞和浆细胞外的所有 B 细胞表面，而 RTX 是以 CD20 为靶标的第一代人鼠嵌合型抗 CD20 单克隆抗体，由鼠源可变区 Fab 段和人 的 Fc 段组成。RTX 与 CD20 结合后通过多种途径清除 B 细胞，从而减少致病性抗 体的产生，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、补体依赖性细 胞毒性作用（CDC）、直接诱导 B 细胞凋亡以及通过调理作用促进网状内皮系统 对 B 细胞的清除作用[2, 10]。最新研究发现 RTX 还可抑制 T-B 细胞间的相互作用从 而抑制自身反应性 Th1、Th2 细胞[11]。 研究表明新一代的抗 CD20 单克隆抗体具有更强的 B 细胞清除能力和抗原亲 和力[12]。二代人源化的抗 CD20 单克隆抗体如奥法木单抗（ofatumumab）和维妥 珠单抗（veltuzumab），其免疫原性极大降低，与 RTX 相比具有更强的 CD20 结 合能力和 CDC 作用。三代抗 CD20 单克隆抗体如阿托珠单抗（obinutuzumab）通 过糖基化等工程对抗体 Fc 段进行改造，从而提高了对 FcγIII 受体的亲和力，具有 较高的 ADCC 和直接诱导凋亡的作用，而 CDC 作用较弱[10]。

3.RTX 在天疱疮中的应用

3.1 RTX 治疗天疱疮的方案和疗效 RTX 治疗天疱疮最常用的标准方案为淋巴瘤方案（375 mg/m²，每周 1 次，连 用 4 次）和类风湿关节炎方案（1000 mg/次，在第 0 天和 14 天各使用 1 次）。 Amber 等[13]研究发现这两种方案治疗天疱疮的有效性无明显差异，但与低剂量类 风湿关节炎方案（标准方案剂量减半为 500mg/次）相比，标准方案缓解率更高 且缓解时间更长。Russo 等[14]报道的 8 例天疱疮患者接受了超低剂量的 RTX 治疗 （仅单次注射 200mg），同时口服小剂量泼尼松，随访 52 周后，5 例（62.5%） 患者取得了完全缓解，3 例（37.5%）患者取得了部分缓解。Balighi 等[15]对 95 例 接受 RTX 治疗的天疱疮患者进行了 16-19 个月的随访，发现病程 6 个月内的患者 经 RTX 治疗后，疗效明显优于病程 6 个月以上的患者，且前者具有更高的完全缓解率（92.9% VS 66.6%）和更低的复发率（38.5% VS 71.1%）。 Wang 等[16]对目前 30 项研究中共 578 例天疱疮患者使用 RTX 的疗效进行了荟 萃分析，发现 76%的天疱疮患者接受一周期 RTX 输注后，平均 5.8 个月后完全缓 解，缓解持续 14.5 月，复发率为 40%左右。2017 年英国皮肤科协会（BDA）推 荐 RTX 作为初始中重度天疱疮患者的一线治疗，推荐等级 B，证据等级 1 级[17]； 2018 年 FDA 批准 RTX 用于中重度成人 PV 患者的一线治疗[18]；2020 年我国医师 协会制定的《寻常型天疱疮诊断和治疗专家建议》中推荐 RTX 联合糖皮质激素、 IVIG 或免疫吸附等用于中重度 PV 患者的治疗，推荐等级 B。

3.2 联合用药 RTX 常联合多种药物治疗天疱疮，联合用药可更好地控制病情，减少各类药 物用量及不良反应。目前 RTX 常联合糖皮质激素或免疫抑制剂，效果不佳时可联 合 IVIG 或免疫吸附疗法。

3.2.1 RTX 联合糖皮质激素 Joly 等[20]进行了一项前瞻性随机对照试验，46 例天疱疮患者接受了 RTX 联 合短期泼尼松治疗，治疗方案为在第 0 天和第 14 天静脉滴注 1000 mg RTX，在第 12 和第 18 个月静脉滴注 500 mg RTX，同时系统使用泼尼松 0.5 或 1.0 mg /kg•d， 3-6 个月后逐渐减量。最终 41 例（89%）患者达到完全缓解，随访 24 个月内仅 有 11 例（23%）患者复发。此外，该项研究发现 RTX 联合短期泼尼松与单用泼 尼松相比，前者有效率更高、复发率更低，且累计糖皮质激素剂量和不良反应更 少。Chen 等[21]进行的一项前瞻性研究中纳入了 38 例中重度天疱疮患者，接受 RTX 联合小剂量糖皮质激素治疗后，34 例（90%）患者达到完全缓解，与单独使 用糖皮质激素组相比，糖皮质激素累计剂量显著降低。

3.2.2 RTX 联合免疫抑制剂 Keeley 等[22]回顾分析了 10 例接受标准 RA 方案治疗的天疱疮患者，在取得 了全部缓解后其中 5 例继续联合不同免疫抑制剂维持治疗，包括骁悉（250mg/d）、 硫唑嘌呤（50 mg/d）、甲氨蝶呤（5 mg/week）、氨苯砜（100 mg/d）。该 5 例患者在平均 37 个月的随访周期内均未复发，而另外 5 例未服用免疫抑制剂的 患者在 5~9 个月内复发，提示 RTX 联合免疫抑制剂可延长缓解时间，降低复发率。

3.2.3 RTX 联合 IVIG Ahmed 等[23]应用 RTX 联合 IVIG 治疗 10 名中重度天疱疮患者，该治疗方案 包括三个阶段：第一阶段为 B 淋巴细胞清除期，在输注 RTX 之前予一周期的 IVIG （2 g/kg），后输注 RTX（375 mg/m²，每周 1 次，连续 8 周），其后再输注 RTX （375 mg/m²，每月 1 次，连续 4 月)；第二阶段为 B 淋巴细胞重建期，每月输注 一次 IVIG（2 g/kg），直到 B 细胞比例上升至 15%；第三阶段为免疫恢复期，依 次间隔 6、8、10、12、14、16 周输注 IVIG（2 g/kg）。结果显示所有患者在平均 7.4 月后取得了完全缓解，且在未联合糖皮质激素或免疫抑制剂等药物的情况下， 随访 80 个月内未出现复发、感染等不良反应。

3.2.4 RTX 联合免疫吸附 Kolesnik 等[24]回顾性分析了 8 例糖皮质激素或免疫抑制剂疗效不佳的天疱 疮患者，包括 6 例 PV 和 2 例 PF。治疗方案为先进行连续三天的免疫吸附，第四 天输注第一次 RTX（375 mg/ m²），随后每周进行一次免疫吸附，并在隔天输注 RTX，一月后免疫吸附每两周进行一次。8 例患者共接受了 3~5 次 RTX 输注，3~21 次免疫吸附治疗，期间系统服用小剂量糖皮质激素和免疫抑制剂。随访 22 月后 7 例（87.5%）患者得到完全缓解，平均缓解时间为 6.6 个月。

4．新一代抗 CD20 单克隆抗体在天疱疮中的应用

新一代抗 CD20 单克隆抗体在天疱疮中研究应用较少，仅见于个案报道。奥 法木单抗是第一个获准的二代单克隆抗体，Rapp 等[25]对 1 例传统治疗无效且对 RTX 耐药的天疱疮患者进行奥法木单抗输注治疗，第 1 天 300mg，第 8 天 1000mg， 随后每 28 天输注 1000mg，连续 8 次，该患者 11 个月后完全缓解，随访 24 月内 未复发。奥法木单抗是唯一获批进行天疱疮治疗临床研究的新一代抗 CD20 单克 隆抗体，不幸的是该研究由于资金断裂而宣告失败。Ellebrecht 等[26]对 1 例 RTX 和免疫抑制治疗无效的天疱疮患者皮下注射维妥珠单抗治疗，首次 325 mg （188mg/m2），2 周后重复给药，患者在 22 个月后完全缓解，但 24 个月后复 发，经再次给药后患者完全缓解，随访 35 个月期间没有观察到严重不良事件。 三代抗 CD20 单克隆抗体阿托珠单抗比 RTX 具有更强的 B 细胞清除作用，并在类 风湿关节炎、系统性红斑狼疮治疗中均观察到较好疗效，可能成为治疗天疱疮的 有效药物[10]。

5不良反应

RTX 安全性较高，副作用较少，在治疗天疱疮过程中的主要不良反应为输液 反应和感染[16]。输液反应通常在首次输注后 1~2h 发生，常见发热、头痛、恶心、 呕吐等症状，偶见心血管事件、支气管痉挛、急性呼吸窘迫综合征等严重不良反 应[3, 27]。减慢输液速度并提前给予甲泼尼龙、对乙酰氨基酚、苯海拉明等药物可 预防输液反应。感染的发生率为 5%左右[20]，常见细菌和病毒感染，其中卡氏肺 孢子虫感染和败血症是致死的主要原因[28]。其次需警惕乙肝、HIV 等慢病毒的再 激活 [29]。其他罕见的严重不良反应包括肿瘤溶解综合征、肾衰竭、溶血性贫血、 Kaposi 肉瘤、皮肤黏膜反应如 Stevens-Johnson 综合征等[3]。 新一代抗 CD20 单克隆抗体通过提高药物效能、减少给药剂量、改善给药方 式，降低了治疗成本和不良反应[4]。尽管奥法木单抗感染和输液反应的风险与 RTX 相当，但它仍具有较好的耐受性。维珠单抗通过皮下注射并降低了药物剂量，相 对减少了药物不良反应[26]。阿托珠单抗输液反应和中性粒细胞减少等不良反应更 常见，但感染的风险没有增加，通过调整剂量和经皮下给药有望避免输液反应[12]。

6结语

RTX 治疗天疱疮具有疗效好、安全性高、复发率低的优点，且可显著减少糖 皮质激素和免疫抑制剂的用量，从而减少不良反应，对难治性天疱疮具有较好疗 效。但 RTX 治疗天疱疮的最佳方案尚不明确，有待进一步探索。新一代人源化的 抗 CD20 单克隆抗体耐药发生率更低，B 细胞清除能力更强，为治疗天疱疮提供 了新的选择，但仍需大规模前瞻性临床研究提供更充分的循证医学证据。

参考文献略。

来源：何娟,李安琪,李承新.抗CD20单克隆抗体在天疱疮治疗中的应用进展[J].中国皮肤性病学杂志,2021,35(03):241-245.

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