作者：洪蕾，乔世刚，王琛，安建中，南京医科大学附属苏州科技城医院临床医学研究所

疼痛是人体防止组织损伤发生的重要生理机制。然而，过度疼痛会显著增加心理健康问题，降低生活质量。因此，镇痛药应适当控制疼痛。阿片类镇痛药被广泛用于治疗中重度疼痛。

1986年，世界卫生组织就提出了一种减轻癌症疼痛的治疗方法，该方法概括为5个方面：口服、定时、梯度化、个性化、注意细节。因此，“个性化”是疼痛管理的一个关键原则，表明阿片类药物没有标准剂量。因此，阿片类药物的处方应对患者个体化，给予适当剂量。然而，阿片类药物的镇痛效果个体差异很大，使其临床应用复杂化。因此，虽然不同的患者可使用相同数量的阿片类镇痛药，但有时也可能出现镇痛不足或个别患者出现恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制等不良反应。

例如，吗啡和芬太尼的最低有效镇痛浓度在充分镇痛时所需剂量分别为6.3~53.6 μg/L 和0.2~2.0 μg/L，这表明最低有效镇痛浓度的个体间差异为5~10倍。因此，有效的疼痛治疗常被阿片类药物敏感性的显著差异所阻碍。目前采用的经验性给药法不完善，可能导致有效镇痛的延迟和过量。已知药物基因组学与用于疼痛控制的阿片类药物有相关性，目前可以在治疗前通过基因分型来测量基因多态性。通过对基因分型的数据支持临床决策、药物选择和调整剂量，提供用于疼痛治疗的个性化用药依据，为患者提供安全、有效的治疗。

1.导致个体差异的因素

个体差异被归因于环境、心理和遗传因素，包括年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、手术类型、手术方法、手术时间、焦虑和心理困扰等。

1.1 年龄、性别因素

年龄增高可降低吗啡需求量，已有研究表明，随着年龄增高会减弱外周伤害的感受功能。此外，应用芬太尼镇痛的女性要多于男性。

1.2 心理因素

许多研究报道了抑郁与疼痛之间的联系。抑郁人群的疼痛患病率和疼痛人群的抑郁症患病率高于单独检查这些疾病时的患病率。抑郁症患者的疼痛患病率约为60%，抑郁症的程度通常更严重。因此，心理困扰（如情绪低落和负面影响）会增加术后镇痛药的消耗。此外，接受急诊手术的患者术前信息准备时间和心理准备时间可能更少，导致术后镇痛的需求增加。

1.3 遗传因素

最新研究表明，遗传因素与阿片类药物镇痛需求的个体差异有着密切的相关性。双胞胎研究模式是少数可提供遗传和环境因素对复杂的基因表观型（包括药物反应之间个体差异）的研究设计之一。在双胞胎研究中，阿片类药物治疗的应答变异被认为与遗传变异相关的占12%~60%。

通常，双胞胎研究模式提供了一个很好的方式来了解表观遗传变异的原因和后果。尽管镇痛药受体靶标和药物代谢酶的表观遗传学调节可能分别改变镇痛药的药效学和药代动力学，但遗憾的是采用双胞胎研究模式来观察表观遗传学变化对阿片类药物反应个体差异的因果关系尚无深入研究。

2.药物基因组学

由于最初的药物选择，随后的剂量确定和补充给药仅根据少数患者特定的临床特征进行，导致目前有效治疗疼痛的方法有很大的局限性。药物遗传学的目的是将药物基因组学或药物遗传学测试结果与药物治疗相结合。药物基因组学研究的目标是提供个性化用药，通过帮助预测不良后果的风险来提高药物疗效和患者安全性。在疼痛治疗时，将药物遗传学转化为临床实践一直是一项挑战，因为疼痛研究的内在复杂性涉及主观和多方面因素。

药物遗传学测试是实施更个性化方法的一种工具，可以更好地优化患者结果。药物遗传学是一种基因测试，用于评估患者的不良反应风险或对给定药物的反应可能性，从而为药物选择和剂量提供信息。可以根据其代谢药物的遗传能力对患者进行分类：正常代谢者在服药后会按预期做出反应，并具有两个正常或“野生型”等位基因；中速代谢者可以具有部分活跃的等位基因或一个完全有缺陷的等位基因；弱代谢者具有两个异常等位基因，基因活性最小；快速代谢者至少具有一个高活性等位基因，而超快速代谢者可以具有正常基因的许多拷贝，从而导致其活性是基线水平的许多倍。

3.可影响阿片类药物镇痛作用的变异

阿片样物质通过与阿片样物质肽受体（Gi/o蛋白耦联受体）结合并触发信号转导至多个效应系统发挥其作用，包括抑制腺苷酸环化酶（adenylyl cyclase,AC），激活G 蛋白活化的内向整流钾离子（Gprotein-activated inwardly rectifying potassium, GIRK）通道和抑制电压依赖性Ca2+通道。大多数阿片类药物由细胞色素P450 酶（cytochrome P450, CYP）代谢，包括CYP2D6，这些酶被UDP-葡萄糖醛酸糖基转移酶（UDP-glucuronosyl transferases, UGT）葡萄糖醛酸化，并通过ATP结合盒，B亚家族（ATP-binding cassette, subfamily B, member 1, ABCB1）在血液和大脑之间运输。

阿片类药物的镇痛作用取决于诸如阿片样物质肽受体、效应分子、代谢酶和转运蛋白等因素。受Gi/o 蛋白影响的效应分子包括GIRK通道，电压依赖性Ca2+通道和AC，它们通过环状单磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）和蛋白激酶A的作用会影响环状单磷酸腺苷反应成分的结合蛋白质。代谢酶包括CYP和UDP-葡萄糖醛酸糖基转移酶。转运蛋白包括ATP结合盒。

3.1 μ阿片受体基因（μ-opioid receptors gene,OPRM1）

阿片类药物通过μ、κ、δ三种类型的阿片受体发挥其药理作用。在这三种受体中，吗啡和芬太尼特别与μ阿片受体（μ-opioid receptor, MOP）相互作用。MOP对大多数临床有效的阿片类药物的镇痛作用至关重要。人类OPRM1 的遗传变异会改变MOP的表达，可能会影响阿片类药物的疗效。迄今为止，已在人的OPRM1基因中鉴定出250多个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP）。A118G 多态性（rs1799971）由于其与阿片样物质反应的临床关联而被广泛研究。该SNP位于外显子1上，并导致氨基酸取代，从而改变受体上的N-连接糖基化位点。

临床研究表明，患有G118等位基因的受试者在减轻术后急性疼痛方面对吗啡的镇痛反应有所降低。例如，在日本的一项临床研究观察了芬太尼的止痛作用与OPRM1基因的基因型的相关关系，具有OPRM1 A118G SNP G 等位基因的受试者对芬太尼的敏感性较低。此外，具有居间序列3（IVS3）+A8449G（rs9384179）SNP的G等位基因（代表完整的不平衡区，包括OPRM1基因的30个非翻译区UTR）的受试者，术后镇痛所需的芬太尼较少。张卫等也发现OPRM1-A118G 与患者耐痛阈值相关，GG基因型者耐痛阈值最高。

3.2 CYP

阿片类药物代谢主要由位于肝脏的CYP系统介导。CYP2D6负责大多数常用的阿片类药物的代谢，包括可待因、曲马多、氢可酮、羟考酮。CYP2D6活性的降低可能导致前药转化为更活跃的代谢物，导致镇痛不足和需要增加阿片类药物。相反，CYP2D6活性增加可导致血液中活性代谢物水平升高，从而增加不良后果的风险（如过量服用）。目前已鉴定出CYP2D6有80多个突变基因，它的突变类型决定酶代谢活性。东方人常见的CYP2D6基因型是CYP2D6*10。

常菲菲等评估了CYP2D6*10基因多态性对汉族人群术后吗啡自控镇痛效果的影响。发现全身麻醉术后0.5~4.0 h急性疼痛治疗中，CYP2D6*10杂合子组所需吗啡的量比突变型纯合子组高，以此推测杂合子组产生的内源性阿片肽比突变型纯合子组低。

3.3 磷酸化环状单磷酸腺苷反应结合蛋白（cyclic adenosine monophosphate -responsive element-binding protein, CREB）

抑制AC可抑制磷酸化cAMP的产生，从而降低蛋白激酶A的活性形式CREB，其降低细胞核中各种基因的表达，进而影响镇痛作用。实际上，在缺乏AC的小鼠中，对cAMP的吗啡镇痛作用和吗啡的所有主要行为效应（包括镇痛）均有减弱。一项最近的研究发现，rs2952768 SNP中具有C/C基因型的受试者可能会导致CREB功能升高以及对阿片类药物的有效作用的敏感性降低，从而导致术后阿片类药物的镇痛要求更高。

3.4 GIRK通道

GIRK通道在许多组织中表达，并被多种与Gi/o蛋白耦联的受体（例如阿片受体）激活，已知与阿片诱导的镇痛作用有关。使用GIRK敲除小鼠的多项研究表明，阿片诱导的与阿片受体共表达的GIRK通道激活，抑制了伤害性传递并因此抑制了阿片诱导的镇痛作用。最近发现了阿片类药物的镇痛敏感性与GIRK2（KCNJ6）基因中的rs2835859 SNP 之间有相关性，其中该SNP的C等位基因携带者在整容手术后比非携带者需要镇痛剂的量更少。

3.5 电压依赖性Ca2+通道

电压激活的Ca2+通道（voltage-activated Ca2+channels, VACC）响应膜除极而介导Ca2+进入细胞，并通过控制膜的兴奋性和钙信号转导在神经系统中发挥关键作用。据报道，Cav2.3 VACC 分布在整个中央和周围神经系统，包括疼痛途径；Cav2.3基因敲除小鼠的疼痛感觉存在功能缺陷。因此，人们认为Cav2.3（R型）VACC在疼痛途径中起关键作用。在接受矢状劈裂支截骨术的日本患者中，芬太尼的镇痛作用与电压依赖性Ca2+通道Alpha 1E亚单位的基因型有关。rs3845446 A/G SNP基因变异的受试者在痛苦的整容手术后需要较少的芬太尼以适当地控制术后疼痛。

4.个性化治疗疼痛

由于在缓解中、重度疼痛方面的强效作用，阿片类药物在临床上被广泛用于辅助外科手术麻醉和手术后疼痛治疗。已经证实，阿片类药物的镇痛作用在不同人群和个体之间具有明显的变异。基因多态性可通过影响阿片转运蛋白、靶受体和代谢酶的表达而导致该现象的发生。虽然已经确定了与阿片类药物敏感性个体差异相关的各种因素，但计算阿片类药物镇痛需要量的预测模型尚未建立。因此，有研究者试图构建基于遗传多态性和临床数据的阿片类镇痛需要量的预测公式，用于患者的阿片类药物疼痛管理。

基于癌症疼痛患者的数据构建预测公式是困难的，因为癌症疼痛的机制、严重程度和性质在患者之间可能存在很大的差异。因此，有研究对行下颌矢状劈裂支截骨术的患者进行了调查。这些患者通常年轻、健康，手术后预期会经历类似程度的疼痛，故可能是评估阿片类镇痛效果的理想对象。根据可能影响芬太尼镇痛效果的参数（例如年龄、性别、身高、体重、疼痛感觉延迟时间和5个基因型数据）进行逐步多元线性回归分析，以构建预测公式并预测术后芬太尼需求。据报道，在接受下颌矢状劈开裂截骨术并伴有术后疼痛的患者中，SNP与阿片类药物的需求密切相关。

分析表明，肾上腺素受体b2周围的表面基因的4个SNP（即rs2952768、rs2835859、rs9384179、rs11959113）、疼痛知觉潜伏期和体重可作为术后24 h应用芬太尼的独立预测指标，两个SNP（rs2952768 和rs3845446）和体重可作为围手术期芬太尼应用的独立预测指标。多元回归方程如下：术后24 h 芬太尼需要量的预测值（μg/kg）=（1.356+0.530）×（CREB1 的SNP 变异数+0.283）×（GIRK2 的SNP 变异数+0.164）×（OPRM1 的SNP 变异数+0.155）×（ADRB2的SNP变异数−0.0120）×［疼痛感觉延迟时间（对数转换值）−0.006］×体重（kg）围手术期芬太尼需求量的预测值（μg/kg）=（2.749+0.221）×（CREB1 的SNP 变异数+0.109）×（CACNA1E的SNP变异数−0.011）×体重（kg）此预测公式在接受腹部手术的患者中的效用也进行了验证，发现这些预测公式可能对其他类型的手术也适用。通过使用预测公式以及患者的遗传多态性和临床数据，有利于患者镇痛药应用的个体化，达到更好的镇痛效果。

5.前景展望

尽管针对单个阿片类镇痛药的预测公式的准确性相对较低，但此类计算方法有望在进一步的研究中得到改善。例如，代谢酶和转运蛋白中涉及的遗传因素将来可能会提高预测公式的准确性。最近有报道称，一种UGT亚型的UGT2B7基因的多态性与芬太尼在冷压诱发的疼痛试验中的镇痛作用有关，这也可提高预测公式的准确性。此外，不良反应（如恶心、呕吐、便秘）的发生也可能导致某些患者停止使用镇痛药。还有报道基因多态性与其他药物的各种副作用有关。

例如，在卡马西平诱导的皮肤不良药物反应的患者中，60.7%（37/61）存在人体白细胞抗原-A（HLA-A）*3101基因变异，但在对卡马西平耐受的对照中仅占12.5%（47/376），这意味着当我们将HLAA*3101基因变异作为卡马西平诱导皮肤不良药物反应的危险因素时，该等位基因具有60.7% 的敏感度和87.5% 的特异性。未来，希望通过把镇痛药的副作用加入到预测公式中，从而实现更有效的个体化疼痛治疗。

6.结论

上述表明，阿片类药物止痛要求的个体差异非常大，并且各种因素（如遗传因素）都参与了这种差异。尽管需要进行更多的研究，但可以使用基于药物基因组学研究的预测公式，为术后疼痛的患者提供更好的镇痛治疗。

来源：洪蕾,乔世刚,王琛, 等.药物基因组学与阿片类镇痛药物需求个体化的研究进展[J].国际麻醉学与复苏杂志,2020,41(10):1012-1016.

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