疫情不止，学术至上，一年一度的国际顶级血液学术会议，2020美国血液学会年会（ASH）线上会议正在进行中，本次会议于12月5日至12月8日召开，每次ASH会议都有很多重磅研究结果发布，作为国内首屈一指的肿瘤靶向药创新公司，百济神州于今日公布了泽布替尼治疗复发难治性边缘区淋巴瘤（MZL）的II期研究（MAGNOLIA研究）有效性及安全性数据分析^[1]。

研究背景

边缘区淋巴瘤是一种罕见且异质性较强的淋巴瘤，临床上对于边缘区淋巴瘤没有统一的治疗方案。与其他惰性非霍奇金淋巴瘤一样，晚期边缘区淋巴瘤被认为是不可治愈的，大多数患者经历持续的缓解和复发。MZL通常依赖于B细胞受体（BCR）信号通路，通过抑制布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）靶向BCR通路可以得到缓解。关键的II期研究证实了该方法的有效性，伊布替尼单药治疗复发/难治（R/R）MZL患者的总缓解率（ORR）为48%（Noy et al.Blood. 2017;129:2224-2232）。

泽布替尼（BGB-3111）是一种强效、高特异性、不可逆的新一代BTK抑制剂。它是一种可以更大化占据BTK同时极少影响到TEC和EGFR家族激酶的BTK抑制剂，这些对于其他靶点的占据，可被认为与脱靶效应以及房颤、血小板减少和出血事件有关。在一项使用泽布替尼单药治疗20例R/R MZL患者的早期研究中（BGB-3111-AU-003），中位随访27.1个月，ORR为80%，完全缓解（CR）率为15%，部分缓解（PR）率为65%（Tedeschi et al. EHA 2020, abstract 2804）。本文介绍了MAGNOLIA研究（BGB-3111-214）中R/R MZL患者的初步疗效和安全性数据。

研究方法

MAGNOLIA研究（ASH摘要339）是一项多中心、2期、单臂的研究，研究纳入了R/R MZL的成人患者，这些患者之前至少接受过一次包含CD20方案的诱导治疗。所有入组患者均给予泽布替尼160 mg，每日两次，直到疾病进展或不可接受的毒性。试验期间允许使用长期抗血小板和抗凝药物。主要终点是由独立审查委员会（IRC）根据LUGANO分类确定的ORR。次要终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和安全性。

研究结果

研究入组68例患者进行治疗。中位年龄为70岁（范围为37-95岁），其中有28%的患者年龄≥75岁。MZL亚型包括结外（黏膜相关淋巴组织、EMZL）占38%，结节型（NMZL）占38%，脾脏型（SMZL）占18%，未知型占6%。先前治疗的中位线数为2（范围1-6），35%的患者在入组前为难治性疾病。

图1：入组患者基线特征

中位随访时间为9.13个月，66例患者的疗效可评估。研究者评估的ORR（CR+PR）为74.2%（CR 24.2%，PR 50%，疾病稳定[SD] 15.2%）。所有MZL亚型均有反应，EMZL、NMZL、SMZL和未知亚型的ORR分别为68%、84%、75%和50%。EMZL的CR率为40%，NMZL的CR率为16%，SMZL患者的CR率为8.3%，未知亚型的CR率为25%。中位DOR和中位PFS均未达到。

图2：研究者评估最佳缓解率

图3：研究者评估各个亚组的最佳缓解率

图4：研究者评估的最佳总体反应对靶病灶垂直直径和基线的最佳百分比变化

（注：中位随访9.13个月，6个月的PFS率为80%，9个月的PFS率为67%。）

图5：研究者评估的PFS

24例患者停止了治疗。停止治疗主要是由于疾病进展（19例）；2例因研究者原因决定；1例因患者自己原因出组；2例因不良事件（AEs）：1例因发热（后来归因于疾病转化）和1例因心肌梗死。≥10%的TEAE，最常见的是感染（39.7%）、出血（32.4%）、腹泻（20.6%）、中性粒细胞减少（13.2%）、血小板减少（10.3%）。大多数AEs是低级别的。最常见的≥3级的AE是感染（13.2%）。治疗相关的严重AE包括心房扑动、发热、肺炎和血小板减少症（各1例）。一名先前患有冠状动脉疾病的患者死于心肌梗死，这被评估为与泽布替尼无关。到目前为止，没有大出血、严重机会感染或肿瘤溶解综合征的报道。

图6：TEAEs汇总

图7：≥5%的TEAEs或超过2人出现的≥3级的TEAEs

结论

泽布替尼在复发难治的边缘区淋巴瘤的II期试验（MAGNOLIA研究）中，表现出了不错的疗效及安全性。

张会来教授点评

边缘区淋巴瘤（MZL）约占非霍奇金淋巴瘤10％，发病率仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）。MZL可广泛影响不同器官和结构，根据受累部位的不同，MZL分为三个亚型：淋巴结内边缘区淋巴瘤（NMZL）、结外边缘区黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（EMZL）和脾边缘区淋巴瘤（SMZL）。其中EMZL最常见，占MZL的70%，SMZL和NMZL分别占20%和10%。

MZL是一种中位生存期较长、异质性显著的惰性淋巴瘤。目前免疫化疗可以带来不错的疗效获益，但仍有未满足的治疗需求，如何提高患者的长期生存获益及如何减少治疗药物的远期毒性等。

靶向药物特别是BTK抑制剂的出现给MZL患者带来了更多的治疗选择，比如高肿瘤负荷，老年不适合化疗，以及免疫化疗后早期复发或耐药患者，BTK抑制剂未来在联合治疗中可能会带来生存改善。前期单药数据显示，第一代BTK抑制剂伊布替尼在经治MZL中ORR为48%，中位PFS为14.2个月。

泽布替尼作为新一代的经过特异性结构改造的创新产品，已经获得了FDA的批准，靶点选择性和药物暴露量更高，可能带来更好疗效和安全性，为广大MZL患者提供了更好的治疗选择。MAGNOLIA研究显示：研究者评估的ORR为74.2%，CR率为24.2%；所有的MZL亚组均可见到治疗响应；中位随访时间为9.13个月，6个月和9个月的PFS率分别为80%和67%；6个月的DOR率为79%；12个月的OS率为94%；89%的患者可以看到临床获益。期待泽布替尼在中国上市，尽可能地惠及更多患者。

张会来 教授

肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师

天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟常委

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会常委

中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员

天津市血液病质控中心副主任委员

天津市医师协会血液医师分会副会长

主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗

（仅供医疗卫生专业人士参考）

参考文献：

[1] Stephen Opat, Alessandra Tedeschi, Kim Linton, et al. Efficacy and Safety of Zanubrutinib in Patients with Relapsed/Refractory Marginal Zone Lymphoma: Initial Results of the MAGNOLIA (BGB-3111-214) Trial. 2020 ASH Annual Meeting, Abstract #339.