滤泡性淋巴瘤难以治愈，患者在达到缓解后会反复复发，甚至出现转化。其中20%的滤泡性淋巴瘤患者会在开始治疗两年内复发（POD24），五年生存率仅有50%。目前滤泡性淋巴瘤的相关预后模型和指标也存在一定不足之处。在肿瘤精准化、个性化治疗的背景下，部分新药的出现为滤泡性淋巴瘤的治疗带来了更高效的方案。以人源化抗CD20单抗奥妥珠单抗为首的治疗方案有望为广大滤泡性淋巴瘤患者带来新的治疗希望。对此，医脉通特别连线江苏省人民医院徐卫教授，就新药时代下，奥妥珠单抗在滤泡性淋巴瘤中的应用前景进行分享。

徐卫 教授 

教授、主任医师、博士生导师

南京医科大学第一附属医院血液科副主任

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委，淋巴瘤学组组长

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委

中国老年医学学会血液学分会常委

中国女医师协会血液专业委员会常委

中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员

中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书

江苏省医学会血液学会副主任委员

江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会主任委委员

江苏省抗淋巴瘤联盟主任委员

江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员

江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委

南京市血液学会副主任委员

《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病∙淋巴瘤》等杂志编委

医脉通：根据您的临床治疗经验，您对于滤泡性淋巴瘤患者的治疗主要关注哪些方面？滤泡性淋巴瘤患者目前还有哪些未被满足的临床需求？

徐卫教授：

首先，滤泡性淋巴瘤在临床分期和风险分层方面还存在未被满足的需求。目前滤泡性淋巴瘤在启动治疗前还无法有效地识别高危患者，仅仅是根据患者的治疗指征进行治疗，根据患者治疗后反应决定后续治疗方案。如果能够在治疗早期识别高危的患者，就能够在治疗早期对这部分缓解持续时间不够长的患者使用新药干预，通过精准治疗进一步延长这部分患者的生存。

其次，虽然目前滤泡性淋巴瘤的一线治疗方案疗效较好，患者的五年生存率超过90%，但是相当一部分患者会出现难治复发。其中20%的滤泡性淋巴瘤患者会发生POD24，如何针对这部分患者设计高效低毒的治疗方案是目前的一个难题。如何运用新药设计出同时兼顾疗效和安全性的治疗方案，是未来的一个重要的研究课题。

此外，对于复发难治的滤泡性淋巴瘤患者，包括可能出现组织学转化的患者，如何对患者进行个体化的挽救治疗，通过有效的干预改善患者的生存，也是目前滤泡性淋巴瘤临床上一个未被满足的需求。

医脉通：关于筛查滤泡性淋巴瘤早期进展/复发的预后模型，未来有哪些重要的研究方向？很多患者在治疗过程中比较担心疾病复发或者转化，有哪些指标可以在评估过程中起到指导作用？

徐卫教授：

20%的滤泡性淋巴瘤患者会在开始治疗两年内复发，但滤泡性淋巴瘤常用的预后模型，如FLIPI1模型和FLIPI2模型都无法很好地预测POD24患者，无法及时地采用新的治疗手段对POD24患者进行干预。目前一些新的预后模型在FLIPI模型的基础上进行优化，进一步提高了对滤泡性淋巴瘤患者预后预测的准确性。m7-FLIPI模型在FLIPI模型的基础上加入基因突变因素；POD24-P模型整合了FLIPI评分与基因突变用于预测FFS和OS；以23个基因风险组评分为基础的基因表达谱分析方法也正发展成为滤泡性淋巴瘤患者的预测工具；今年ASCO大会上提出的BIO-FLIPI模型聚焦于肿瘤微环境表达，通过患者滤泡内CD4表达量预测患者预后。

但目前这些模型仍然存在一定缺陷，NCCN指南和CSCO指南也尚未纳入这些预后模型作为治疗方案选择的参考依据。未来对于滤泡性淋巴瘤预后的评估系统仍需要进行探索，需要更精准地筛选出可能出现早期进展，早期治疗失败的患者，从而进行及时地干预。这是目前滤泡性淋巴瘤治疗面临的一个困境，也是未来研究的一个方向。

医脉通：精准化、个性化治疗是目前肿瘤治疗中的焦点，滤泡性淋巴瘤如何实现精准化、个性化治疗？我们知道在中国，CLL的精准治疗已经取得了非常大的成就，有哪些点可以借鉴？

徐卫教授：

滤泡性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病都属于惰性淋巴瘤，惰性淋巴瘤的治疗需要考虑到疾病分期。大部分滤泡性淋巴瘤患者就诊时为III-IV期，但仍有一部分患者就诊时为I-II期。由于滤泡性淋巴瘤会危急患者生命，所以早期滤泡性淋巴瘤需要进行积极地干预，通常采用单纯放疗的治疗方案。但目前的研究数据显示，单纯放疗无法让早期滤泡性淋巴瘤患者获得治愈，单纯放疗方案的十年生存率仅有60%，十五年生存率仅有40%。目前精准治疗领域中正在探索在单纯放疗的过程中结合微小残留病（MRD）检测，对于MRD阳性的患者进行免疫治疗等后续干预，进一步清除MRD。总体而言，早期滤泡性淋巴瘤无需观察治疗指征，应尽早治疗，尽可能让患者获得治愈。

而III-IV期滤泡性淋巴瘤患者普遍无法治愈，对于这部分患者需要根据治疗指征判断是否进行治疗。滤泡性淋巴瘤的治疗指征主要采用GELF标准。通常对于肿瘤负荷较高的滤泡性淋巴瘤患者需要进行干预，而对于肿瘤负荷较低、无明显症状的晚期滤泡性淋巴瘤患者，需要观察患者的治疗指征。

对于存在治疗指征的滤泡性淋巴瘤患者，采用何种治疗方案可以部分借鉴慢性淋巴细胞白血病。目前“无化疗方案”在慢性淋巴细胞白血病中疗效显著，BTK抑制剂、BCL-2抑制剂、PI3K抑制剂等新药在慢性淋巴细胞白血病中均取得了出色的疗效，同时可以克服相关高危因素的影响。因此，临床上根据滤泡性淋巴瘤患者的体征状态可以尝试免疫化疗，如BR方案或R-CHOP方案，也可以尝试“无化疗方案”。

此外，众多新药中新一代人源化单抗奥妥珠单抗在滤泡性淋巴瘤中的治疗前景值得关注。GALLIUM研究比较了奥妥珠单抗联合化疗方案和传统的利妥昔单抗联合化疗方案在滤泡性淋巴瘤中的疗效，研究显示奥妥珠单抗联合化疗方案为患者带来了显著的生存优势，降低了患者POD24的风险。因此对于早期进展风险较大的滤泡性淋巴瘤患者，也可以采用奥妥珠单抗的相关治疗方案，为患者带来获益。

医脉通：惰性淋巴瘤患者生存相对较长，因此无化疗(chemo-free)方案成为了惰性淋巴瘤领域备受关注的话题。您认为奥妥珠单抗在惰性淋巴瘤“无化疗”方向下的应用前景如何？

徐卫教授：

奥妥珠单抗的“无化疗方案”在惰性淋巴瘤中的应用前景值得关注。CLL11研究比较了奥妥珠单抗联合苯达莫司汀和利妥昔单抗联合苯达莫司汀在初治慢性淋巴细胞白血病中的疗效。研究结果显示，奥妥珠单抗联合苯达莫司汀在初治慢性淋巴细胞白血病中疗效更佳，为患者带来更多的生存获益。

目前对于“无化疗方案”的探索显示，伊布替尼和利妥昔单抗缺乏协同作用，两者的联合方案与伊布替尼单药的疗效相似。相比于利妥昔单抗，奥妥珠单抗的ADCC作用更强，与新药的协同作用更加显著。目前相关研究也在探索奥妥珠单抗与BTK抑制剂、BCL-2抑制剂联合的“无化疗方案”在惰性淋巴瘤中的疗效，其中部分方案已经展现出较好的疗效，2019年ASH大会上公布的研究结果显示，奥妥珠单抗联合来那度胺治疗滤泡性淋巴瘤患者的2年PFS达到96%，ORR达到98%，92%的患者在首次评估时达到CR。未来对于“无化疗方案”在惰性淋巴瘤，尤其是滤泡性淋巴瘤中将会进行更多地探索，奥妥珠单抗的“无化疗方案”的治疗前景将会受到更多地关注。

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