作者：李娜，柳越冬，李桂君，许博佳等，辽宁中医药大学第三临床学院，咸阳市中心医院肛肠科，辽宁中医药大学附属第三医院院长办公室

瘢痕疙瘩是指皮肤伤口愈合或不明原因所致的 皮肤损伤愈合后形成的过度生长的异常瘢痕组织， 在 5% ～ 15% 的伤口中会出现瘢痕疙瘩［1］。瘢痕疙 瘩是一种慢性炎症过程，临床上虽然应用了硅凝胶、 激素类药物、肉毒杆菌注射剂、激光和压力疗法等多 种手段［2］，但大多数抗瘢痕药物通常仅用于预防或 辅助治疗，并不能取代或等同于手术切除。鉴于瘢 痕给患者带来的心理压力、身体不适和经济压力， 揭示瘢痕发病的原因和机制显得极为重要。对形成 瘢痕疙瘩基因表达调控机制的进一步研究，可为探 寻新的有效药物治疗方法提供研究方向。另外，通 过多种途径和方式对靶基因进行相关调控，也是瘢 痕疙瘩研究中极为重要和迫切需要的。理想的瘢痕 预防的一线治疗应该是药物能够对瘢痕靶基因和疾 病信号通路进行调控。从瘢痕疙瘩相关的差异基 因、特征基因及信号通路多角度入手，有助于科研人 员和临床医师更加快速、有效地找到方法，从而解决 早期诊断、个体化预防和治疗的问题。现就瘢痕疙 瘩信号通路的研究进展予以综述。

1 瘢痕疙瘩的信号通路

1.1转化生长因子-β( transforming growth factor-β， TGF-β) 信号通路 瘢痕形成包含炎症、增殖和重构 三部分。皮肤组织受伤后，细胞因子、趋化因子、巨 噬细胞及成纤维细胞进入增殖期修复创面，细胞外 基质( extracellular matrix，ECM) 形成了一个维修框 架结构以修补伤口，含有肌动蛋白丝的肌成纤维细 胞闭合伤口，未成熟的瘢痕可以过渡到最后成熟的 阶段，如果这个过程被中断则会出现异常瘢痕［3］。 TGF-β1 长久以来被认定为损伤后组织修复和纤维 化的关键介质［4］。TGF-β1 与纤维化性皮肤疾病密 切相关，参与创伤愈合、炎症等多种生理过程。有研 究发现，TGF-β1 可产生促炎反应，其特征是产生促 炎症细胞因子 γ 干扰素和白细胞介素( interleukin， IL) -17A，IL-17A/IL-1β /TGF-β1 轴对纤维化的发展 至关重要，证实了 TGF-β 家族在瘢痕疙瘩中发挥了 基因依赖性表达调节的重要作用［5］。TGF-β 由调 节性 T 细胞、成纤维 细 胞、巨噬细胞和血小板等 产生。 对于巨噬细胞状态的研究，从下游生成物的角 度揭示了 TGF-β 信号通路在瘢痕疙瘩中的高度激 活状态。TGF-β 水平升高可阻断原始 T 细胞向辅助 性 T 细胞 1 型效应表型的分化，促进其向调节性 T 细胞亚群的转化，并可抑制树突状细胞的抗原呈 递功能［6］。在瘢痕疙瘩真皮中，M2 型巨噬细胞浸 润显著多于 M1 型巨噬细胞，而浸润的 M2 型巨噬细 胞数量与 TGF-β 信号通路的高激活水平有关［7］。 真皮成纤维细胞可诱导产生 IL-4 /IL-13，通过 Ｒas 同源基因家族蛋白 A/Ｒho 相关卷曲螺旋蛋白激酶 通路介导 TGF-β1 激活，导致骨膜蛋白在真皮和基 膜高表达［8］。 出现物理损伤后，丝氨酸蛋白酶、基质金属蛋白 酶( matrix metalloproteinase，MMP) 和整合素介导的 配体活化激活 TGF-β 信号通路，除了上述调控手 段，TGF-β 信号通路还可通过与其他信号通路的串 话发挥作用。目前已经证实，TGF-β 信号通路的上 游靶基因叉头框蛋白 M1 ［9］、干扰素调节因子 3 ［10］、 PＲKN( E3 ubiquitin-protein ligase parkin) 基 因［11］、 NEDD4L( NEDD4 like E3 ubiquitin protein ligase) 基 因［12］、内肽酶 Meprin 是瘢痕疙瘩的调控基因，这些 基因的下调或剔除可有效抑制 TGF-β1 诱导的瘢痕 疙瘩成纤维细胞( keloid fibroblasts，KFs) 活化、ECM 的积累。与之相比，内源性肽 LYENＲL、跨膜蛋白 88 基因作为信号途径的上游靶基因，则发挥负向调控作 用，其作用机制是通过基因上调抑制激活 TGF-β1 / Smad 信号，并与信号转导及转录激活因子 3( signal transducers and activators of transcription 3，STAT3) 信 号通路进行串话，通过阻断绑定的激活蛋白-1 与 TGF-β1 启动子的相应区域结合，进而抑制 TGF-β1 的基因表达［13-14］。 胶原形成、胶原纤维和其他多聚体结构的组装、 胶原蛋白降解这 3 个功能维持了胶原的稳定性，而 瘢痕疙瘩组织中释放的 TGF-β 对胶原功能的影响， 是在转录水平胶原过度沉积、关键性靶蛋白以及微 ＲNA( microＲNA，miＲNA) 的调控下发生作用的［15］。 炎症中产生的热激蛋白 90 可以影响人真皮成纤维细 胞中 TGF-β 诱导的胶原合成［16］。miＲ-29、miＲ-205-5p 也是通过 TGF-β 信号通路抑制胶原蛋白Ⅰ型和胶 原蛋白Ⅲ型，同时发挥抑制丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸 化和 α-型肌动蛋白表达的作用［17］。

1.2 STAT3 及其受体信号通路 STAT3 信号通路 是经典的炎症信号通路，包括生长激素、IL-6 家族 细胞因子和粒细胞集落刺激因子等在内的细胞因 子，在组织损伤后大量释放，同时 Janus 激酶磷酸化 STAT3，然后二聚化并进入细胞核，激活细胞因子应 答基因的转录［18］。STAT3 信号通路参与了瘢痕疙 瘩的发病过程、迁移、增殖和细胞周期进展［19］。除 了 Janus 激酶激活途径外，其他多途径的串话也会 导致 STAT3 的磷酸化。 一项类似中性粒细胞衰竭的小鼠实验发现， 与无中性粒细胞减少的小鼠相比，中性粒细胞减 少症的小鼠损伤后组织修复创面愈合无瘢痕，中 性粒细胞既有很强的抗感染能力，也具有导致创 面瘢痕的作 用［20］。在神经胶质瘢痕形成的研究 中，STAT3 基因剔除的小鼠，在缺乏巨噬细胞和功 能中性粒细胞的条件下，愈合的伤口往往呈现较 小的瘢痕［21］。炎症释放的 IL-10 介导的自噬抑制， 分别激活 IL-10 /IL-10 受体/STAT3 和 IL-10 /蛋白激 酶 B( protein kinase B，PKB /Akt) /哺乳动物雷帕霉 素靶蛋白( mammalian target of rapamycin，mTOＲ) 这 两个信号通路，并通过 STAT3、Akt 和 mTOＲ 三者之 间的串话来调节，特别是 STAT3 和 mTOＲ 之间的串话; 另外，研究人员应用 OSI-027 ( mTOＲC2 抑制 剂) 靶向 mTOＲC1 /2，抑制瘢痕疙瘩角质形成细胞的 增殖和迁移［10］。 通过测序技术分析发现，STAT3 信号是 KFs 中 最富集的信号通路，其细胞内信号通路相关分子 ( 如 p-Smad2、p-Smad3、p-STAT3 和磷酸化胞外信号 调节激酶) 的蛋白水平均是药物干预后需要下调的 指标［22］。另有研究发现，miＲ-486-5p 可通过调控 Smad2 的表达抑制人增生性瘢痕成纤维细胞的生 长; miＲ-152-5p 通过调控人 KFs Smad3 的表达，抑制 细胞增殖和迁移，促进细胞凋亡; miＲ-21 和 miＲ-96 可通过靶向 Smad7 促进瘢痕疙瘩中的胶原沉积［23］。

1.3 Wnt 信号通路 Wnt 的异常活化与瘢痕疙瘩 的发生、发展密切相关。Wnt /β 联蛋白( β-catenin) 通路存在 20 多种靶基因( 包括原癌基因 Myc、细胞 周期蛋白 D、CD44 基因、MMP 和血管内皮生长因 子) ，均与人类 KFs 细胞周期相关［24］。TGF-β /Smad 途径与 Wnt /β-catenin 途径在病理性瘢痕形成中也 存在复杂的协同作用，TGF-β1 和 β-catenin /T 细胞 特异性转录因子通路可协同调节 MMP 和胶原蛋白 的表达水平［25］。 有研究发现，长链非编码 ＲNA( long non-coding ＲNA，lncＲNA) 与 miＲNA 结合也参与了瘢痕细胞 自噬的调节和组织修复的生物学调控［26］。已发现 lncＲNA AC067945． 2 过表达可下调皮肤成纤维细胞 中胶原蛋白的表达，并通过 Wnt 信号通路上的血管 内皮生长因子产生调控作用［27］。另外，通过抑制 miＲ-31a-5p 的表达，即可在 Wnt /β-catenin 信号通路 中下调人真皮成纤维细胞中 IL-25 的表达，降低炎 症反应［28］。此外，Wnt 信号通路上的分泌型卷曲相 关蛋白 1( secreted frizzled related protein 1，SFＲP1) 启动子高甲基化可导致 SFＲP1 的表达缺失，SFＲP1 的表达下调对 T 细胞特异性转录因子依赖性信号 通路有负调控作用，可导致瘢痕疙瘩的发生［29］。

1.4整合素信号通路 瘢痕疙瘩的特征是异常和过 度的 ECM 沉积。整合蛋白家族由介导细胞对 ECM 结合反应的主要细胞表面受体-整合素受体组成，在 ECM 中与细胞骨架连接蛋白形成结构和功能上的 连接。由整合素/ECM 相互作用介导的信号转导， 参与瘢痕细胞对生长因子的信号应答，并具有调控 细胞增殖、细胞骨架重组等作用。 对瘢痕疙瘩蛋白结构域和特性的分析发现，瘢 痕疙瘩关键基因的结构域均在整合素域超家族多个 结构域上，而整合素影响细胞和细胞、细胞和 ECM 环境的多种因素，包括上皮钙黏素、MMP、血管内皮 生长因子等血管生成因子的异常表达，导致皮肤肿 瘤的发生、侵袭和转移，整合素参与了成纤维细胞的 相互作用和胶原代谢，同时也参与了胶原酶的激 活［30-31］。各种来自创面外部、内部的物理或化学刺 激会促进炎症反应，且刺激的强度、频率和持续时间 决定了瘢痕出现的速度、方向、速度生长及症状的强 度［2］。机械刺激可调节整合素、Akt 和黏附激酶，导 致细胞增殖，最终导致纤维化。一项应用不可逆脉 冲电穿孔皮肤但保留皮肤 ECM 结构的研究显示，消 融 6 个月后，整个消融区域的表皮、皮脂腺、肉圆肌、 毛囊、微血管系统和竖毛肌全部重新形成，表 明 ECM 结构在无瘢痕创面愈合过程中对细胞分化、迁 移和信号转导起关键作用［32］。

1.5磷脂酰肌醇-3-激酶( phosphatidylinositol-3-kinase， PI3K) /Akt 信号通路 损伤后组织修复是一个复杂 的代谢过程，大量巨噬细胞趋化因子和补体 C3 等 炎症细胞聚集，清理坏死细胞及其代谢产物，同时伴 随大量的细胞因子和生长因子释放［如 PI3K/Akt / mTOＲ 通路的激活因子( 包括表皮生长因子、促生长 因子、胰岛素和钙调蛋白等) 被释放］，在 PI3K 磷酸 化后，Akt 被激活并位于质膜上，信号通过 Akt 传递 到不同的下游靶点，控制瘢痕细胞的生长、增殖和存 活过程［33］。 已有研究证实，通过调控 PI3K/Akt 通路可抑制瘢 痕疙瘩成纤维细胞的增殖［34］。miＲ-188-5p、miＲ-205、 miＲ-181a、miＲ-21 可介导不同的目标蛋白或目标基 因，在瘢痕疙瘩中通过 PI3K/Akt /MMP-2 /9 信号通 路调控细胞的增殖和侵袭作用［35］。丹参［36］、苦参 碱［37］、三七皂苷 Ｒ1 ［38］、五倍子瘢痕膏［39］等中药及 其活性成分也可通过 PI3K/Akt 信号通路抗纤维化。

1.6上皮-间充质转化信号通路和瘢痕疙瘩的类癌性质 创面愈合的转录程序率先激活并在创口侵 袭，发挥了与诱导细胞增殖和代谢有关的功能，即皮 肤组织损伤后率先激活毛囊干细胞可塑性和毛囊干 细胞，随后基因和蛋白质表达发生变化，以修复皮肤 屏障［40］。目前毛囊间充质细胞在皮肤修复中已被 广泛应用。有研究发现，人脂肪干细胞和人瘢痕增生纤维细胞共培养后，人脂肪干细胞通过下调 TGF-β1 和 Notch-1 表达水平，显著降低了人瘢痕增 生纤维细胞的增殖、迁移和收缩能力［41］。瘢痕疙瘩 和皮肤癌症之间最引人关注的相似之处是它们具有 共同的细胞生物能学、表观遗传甲基化特征以及其 他疾病生物学( 基因型和表型) 行为中的上皮-间充质 转化。很多基因( 如 MMP-2、角蛋白 19 和 SFＲP1) 均 是与肿瘤侵袭性有关的指标［42］。基于此，细胞毒药 物、抗肿瘤药物被广泛应用于瘢痕疾病的治疗。

2 与瘢痕疙瘩相关的

miＲNA miＲNA 在 KFs 增殖、分化、凋亡和癌变等多种 生物学和病理学过程中发挥着抑制和调控作用。目 前 miＲNA 调节人增生瘢痕成纤维细胞凋亡的确切 机制尚未阐明，一般认为是多种途径共同作用的结 果。miＲNA 影响成纤维细胞的生物学功能可能与以 下几方面有关: ①通过靶基因、靶蛋白直接发挥作用， miＲ-29 ［43］、miＲ-30a-5p ［44］、miＲ-194-3p ［45］、miＲ-203、 miＲ-141-3p 通过靶向不同的靶基因调控瘢痕疙瘩成 纤维细胞的凋亡、增殖、侵袭和迁移。②对胶原发挥 调控作用，miＲ-98 通过靶向 Col1A1 抑制人增生性 瘢痕成纤维细胞增殖［46］。③多协同参与信号通路， 相关报道指出，miＲ-199a-5p、miＲ-21-5p、miＲ-214-5p、 miＲ-424-5p 和 miＲ-205-5p 等与促分裂原活化的蛋 白激酶信号通路和缺氧诱导因子-1 信号通路相关， 参与瘢痕的表达调控［47］。④在瘢痕疙瘩多信号通 路中，miＲNA 参与转录后水平调控，影响自噬相关 蛋白的表达，从而参与自噬的调控。⑤miＲNA 对 KFs 线粒体信号通路有影响，miＲ-21 过表达抑制细 胞色素 C 向细胞质释放，随后细胞内的胱天蛋白酶 9 和胱天蛋白酶 3 活性降低，提示线粒体介导的促凋 亡通路受损［48］; 而应用 miＲ-21 抑制剂可通过线粒 体信号通路诱导瘢痕疙瘩凋亡; 应用转染手段可诱 导 KFs 生长抑制、细胞凋亡和 G2 /M 期阻滞，激活线 粒体凋亡通路，从而治疗瘢痕疙瘩［49］。

3 小 结

瘢痕疙瘩所涉及的信号通路和驱动基因目前 尚不清楚。损伤后组织修复是一个复杂的代谢过 程，当出现烧伤、手术、痤疮感染及其他外伤等局 部损伤时，任何入侵的病原菌或微生物均会激活弥 散的炎症反应，通过招募局部释放趋化因子、中性粒 细胞、单核细胞和其他先天免疫细胞到伤口部位以 清除细胞碎片、感染性病原菌或微生物，同时激活以 IL-17a /IL-1β /TGF-β1 轴为首的多条炎症信号通路。 应用药物对瘢痕靶基因和信号通路进行有效调控与 临床多条炎症通道的干预、血管微环境的重建、预防局部癌变的治疗原则是一致的。

参考文献略。

来源：李娜，柳越冬，李桂君，许博佳等，瘢痕疙瘩信号转导通路研究新进展 [J],医学综述，2020,26（19）。 

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