作者：薛欢，王佩茹，王秀丽等，安徽医科大学上海皮肤病临床学院，同济大学医学院光医学研究所

皮肤肿瘤是最常见的肿瘤之一。大量研究表 明，紫外线辐射( ultraviolet radiation，UVＲ) 是导致皮 肤肿瘤最常见的危险因素［1］。UVＲ 和其他致病因 素使皮肤处于慢性炎症、免疫抑制和氧化应激失衡 的状态，并造成角质形成细胞 DNA 损伤［2］。免疫抑 制及慢性炎症构成适合肿瘤生长的微环境。这些机 制共同作用，促进肿瘤的发生发展。 50 年前，研究者发现习惯高鱼油饮食的爱斯基 摩人冠心病和炎症相关疾病的发病率极低。随后研 究者对鱼油的活性物质进行提取，发现其中含有大 http: //pfxbxzz. paperopen. com 量的多不饱和脂肪酸 ( polyunsaturated fatty acids， PUFAs) 。其中 ω-3 多不饱和脂肪酸( ω-3 PUFAs) 是 主要的活性物质。这些多不饱和脂肪酸可辅助治疗 类风湿性关节炎、银屑病、哮喘、心血管疾病、肿瘤等 疾病［3-4］，并对神经系统、免疫系统、视觉系统和皮 肤发挥有益效应［5］。缺乏 PUFAs 可导致经皮水分 流失( TEWL) 增加［6］，损伤皮肤屏障功能，引起增殖 性角蛋白和炎症相关角蛋白的上调［7］，补 充 ω-3 PUFAs 可增加皮肤屏障功能相关基因表达［8］，降低 水分丢失［9］。ω-3 PUFAs 具有调控免疫作用、增强 皮肤屏障功能、增强皮肤紫外线防御等能力，在皮肤 肿瘤的发生、发展中亦发挥相应作用。因此，本文综 述了 ω-3 PUFAs 在预防或治疗皮肤肿瘤中发挥的作 用及相关机制。

1 ω-3 多不饱和脂肪酸的生理作用

多不饱和脂肪酸是含有多个不饱和双键脂肪酸 的统称。ω-3 PUFAs 的命名是因其第一个双键出现 在碳链甲基端的第三位，相应的也存在 ω-6、ω-7 系 脂肪酸。人类日常食用的动物油脂以饱和脂肪酸为 主，植物油脂以 ω-6 不饱和脂肪酸为主，而 ω-3 PUFAs 含量较少。ω-3 PUFAs 在自然界中多存在于海 洋鱼类、海藻中［10］。ω-3 PUFAs 主要包括 α-亚麻酸 ( α-linolenic acid，ALA) ，二十碳五烯酸( eicosapentaenoic acid，EPA) ，二十二碳六烯酸( docosahexaenoic acid，DHA) 。ALA 可代谢生成 EPA 和 DHA，其生 理活性主要是由衍生物发挥的。ω-6 多不饱和脂肪 酸主要包括如花生四烯酸( arachidonic acid，AA) 和 亚油酸( linoleic acid，LA) 等。 由于哺乳动物缺乏合成 ω-3 和 ω-6 PUFAs 的去 饱和酶，所以 ω-3 和 ω-6 PUFAs 都是必需脂肪酸。 ω-3 和 ω-6 PUFAs 均接受磷脂酶 A2( phospholipase， PLA2) 的催化，从而代谢生成各种类二十烷酸系列 脂肪酸。两者各有其代谢途径，但需要相同的关键 酶: 环 氧 合 酶 ( cyclooxygenase，COX) 及 脂 氧 合 酶 ( lipoxygenase，LOX) ［11］。ω-6 PUFAs 经代谢可产生 促炎作用强的前列腺素( Prostaglandin，PGE2) 、白三 烯 4( LTB4) 和血栓烷 2( TXA2) ［12］; ω-3 PUFAs 代谢 产生促炎作用较弱的 PGE3、LTB5 和 TXA3 等。ω-3 和 ω-6 PUFAs 相互影响合成类二十烷酸化合物的速 度，ω-3 PUFAs 可通过竞争抑制作用减少 ω-6 PUFAs 来源的促炎介质，显著提高 GSH 水平和抗氧化酶活 性，发挥抗氧化和抗炎作用［13-14］。

2 延缓皮肤肿瘤发生的效应研究

以往研究发现，饮食中 ω-3 PUFAs 与 ω-6 PUFAs 的摄入量与鳞状细胞癌的发生风险之间存在相 关性。美国亚利桑那州人群病例对照研究的结果显 示，随着饮食中 ω-3 PUFAs/ω-6 PUFAs 比例增加， SCC 发病风险有降低的趋势［15］。Fortes 等［16］在一 个研究地中海饮食的病例对照研究中发现，食用富 含 ω-3 PUFAs 的鱼类或贝类与黑素瘤低发病率 相关。 在使用 UVB 诱导的小鼠皮肤肿瘤模型中，发现 ω-3 PUFAs 具有延缓肿瘤发生的作用。富含 ω-3 PUFAs 的鱼油饮食组较富含 ω-6 PUFAs 的对照组皮 肤肿瘤发生减少，乳头状瘤、角化棘皮瘤和鳞状细胞 癌的发生率分别减少 64% 、52% 和 46% ，乳头状瘤、 角化棘皮瘤和鳞状细胞癌的大小分别减少 98% 、 80% 和 83%［17］。 除了饮食补充 ω-3 PUFAs 可延缓皮肤肿瘤的发 生发展，有学者认为体内 ω-3 与 ω-6 PUFAs 的比例 改变也是延缓肿瘤发生的重要原因。ω-3 PUFAs 去 饱和酶可将 ω-6 PUFAs 转化为 ω-3 PUFAs，增加 ω3 /ω-6 PUFAs 的相对比值。控制 ω-3 PUFAs 去饱和 酶的基因为 fat-1 基因。使用 B16 黑素瘤细胞感染 小鼠时，fat-1 转基因小鼠的黑素瘤明显小于正常小 鼠［18］。口腔鳞癌细胞转染 fat-1 基因后，细胞增殖 显著受抑［19］。 ω-3 PUFAs 也可和其他药物联合或开发新剂型 用以治疗肿瘤。咪喹莫特是一种 Toll 样受体激动 剂，用于治疗皮肤恶性肿瘤，但可能会引起严重的皮 肤炎症甚至溃疡。将鱼油与低剂量咪喹莫特联合用 于治疗人类基底细胞癌和鳞状细胞癌，与单独的咪 喹莫特相比，联合治疗表现出更强的肿瘤细胞抑制 作用，且可通过诱导白细胞介素-10 的表达，抑制白 细胞 介 素-6 ( interleukin，IL-6 ) 和 肿 瘤 坏 死 因 子-α ( tumor necrosis factor-α，TNF-α) 的产生，降低咪喹莫 特副作用［20］。Homsi 等［21］进行了一项二期临床研 究以评估在转移性黑素瘤患者中 DHA-紫杉醇结合 物的安全性。紫杉醇是目前应用最广泛和最有效的 广谱抗肿瘤药物之一，但是其物理化学特征及常规 制剂造成的副作用限制了临床应用。DHA-紫杉醇 独特的药代动力学特征，可提高黑素瘤细胞中的紫 杉醇浓度，其作为单药在转移性黑素瘤患者中具有 良好的治疗效果及安全性。Chiu 等［22］发现，应用塞 来昔布和吲哚美辛可抑制黑素瘤细胞的增殖，并且 和 DHA 联用后，非甾体类抗炎药( NSAIDs) 对人皮 肤黑素瘤细胞生长的抑制作用显著增强。与 DHA 合用也可降低其半数致死剂量。低剂量补充长链多不饱和脂肪酸或许是减轻 NSAIDs 治疗肿瘤时不良 反应风险的方法。

3 防治皮肤肿瘤的相关机制研究

早在 1992 年，Orengo 等［23］发现 PUFAs 可提高 人体对 UVＲ 的耐受能力。在一项双盲随机对照研 究中，Ｒhodes 等［24］让 42 名健康受试者每天服用 4 g 纯化的 ω-3 PUFAs，发现与补充单不饱和酸的对照 组相比，3 个月后 EPA 饮食使 UVＲ 诱导的红斑阈值 从 36 mJ/cm2 升至 49 mJ/cm2 ，人体对 UVＲ 的耐受 增强。在 UVＲ 暴 露 24 h 后，补 充 ω-3 PUFAs 组 UVＲ 诱导的 p53 突变降低。ω-3 PUFAs 对外周血淋 巴细胞中 UVＲ 诱导的 DNA 链断裂也有保护作用。 这些结果证明通过饮食补充 EPA 对急性 UVＲ 诱导 的遗传毒性具有保护作用，长期补充可能会减少人 类皮肤肿瘤的发生。 此外，遗传物质受损且无法修复时，细胞凋亡程 序即启动，阻断已受损的遗传物质继续复制表达。 UVＲ 会诱导环氧合酶-2( Cyclooxygenase，COX-2) 的 表达。COX-2 在大多数正常上皮组织中含量甚微， 它的过度表达与包括皮肤肿瘤在内的一系列恶性肿 瘤相关。COX-2 过表达可抵抗由 UVＲ 诱导的细胞 凋亡，从而赋予细胞抗凋亡逃逸机制。Serini 等［25］ 观察到 UVＲ 诱导的细胞抗凋亡特性由高水平的 COX-2 表达赋予，并且可通过用 DHA 处理来恢复。 皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌中含有比正常表 皮更多的前列腺素 E2 和 F2α( PGE2 和 PGF2α) ， PGE2 具有促炎及免疫抑制作用，过量的前列腺素 水平可能与肿瘤的侵袭性生长特性相关［26］。膳食 补充 ω-3 PUFAs 可通过竞争关键酶 COX-2 减少皮 肤中 UVＲ 产生的前列腺 素［27］。另 一 途 径 是 ω-3 PUFAs 抑制磷脂酶 PLA2 的活性，减少 AA 来源的 PGE2 和白三烯 B4 等类二十烷酸的产生［28］，最终降 低 IL-6、IL-8 等炎症因子的水平。有学者发现，ω-3 PUFAs 可显著降低金属蛋白酶组织抑制剂( tissue inhibitor of metalloproteinases-1，TIMP-1) 、脂多糖诱 导的趋化因子( lipopolysaccharideinduced CXC chemokine，LIX) 、巨噬细胞炎性蛋白-1c( macrophage inflammatory protein-1，MIP-1c) 及可溶性肿瘤坏死因 子-受体 1( soluble tumor necrosis factor-alpha receptor 1，sTNF ＲI) 等可能与 UVB 诱导的皮肤肿瘤形成有 关的细胞因子水平。其中，TIMP-1 蛋白能够促进多 种细胞增殖，并具有抗细胞凋亡功能，在重塑肿瘤的 细胞外基质和血管中起着重要作用［29］。LIX 可通 过 NF-κB 途径使促炎性细胞因子反应增加。MIP1c 诱导其他促炎细胞因子如 IL-1，IL-6 和 TNF-α 的 合成和释放。TNF-α 由活化的巨噬细胞产生，通过 诱导活性氧( reactive oxygen species，ＲOS) 在肿瘤生 长和转移中发挥作用，ＲOS 可导致 DNA 损伤并抑制 DNA 修复。通过上述的途径和机制，ω-3 PUFAs 可 抑制炎症微环境而延缓肿瘤发生。 以人体对金属镍的接触性超敏反应强度来评估 EPA 对免疫作用的临床实验中，EPA 可改善由 UVＲ 引起的免疫抑制［30］。ＲOS 在 UVＲ 产生的免疫抑制 中也发挥了作用。膳食补充 EPA 可通过抗氧化作 用减轻小鼠体内由 UVB 照射诱导的免疫抑制，保护 程度似乎与 EPA 在表皮中的含量及其抗氧化水平 相关［31］。减少肿瘤中增多的 PGE2 也与改善免疫 抑制有关。但并不是所有 ω-3 PUFAs 都会有完全相 同的抑瘤机制，DHA 并未发现有类似改善免疫抑制 的作用。

4 总结与展望

以往研究中发现，通过减轻皮肤炎症和免疫抑 制状态以及对 DNA 的保护作用，ω-3 PUFAs 展现出 确切的防治皮肤肿瘤作用。ω-3 PUFAs 为人体所需 营养物质，故其拥有较高的安全性，无毒副作用。近 年来有关 ω-3 PUFAs 的营养学、临床防治功能及药理 学研究获得了许多成果。但是，有关 ω-3 PUFAs 的研 究多集中在膳食补充疗法中，体外实验研究较少。确 定各种 ω-3 PUFAs 的不同作用和最佳补充剂量，如何 具体应用于临床，其具体成分对皮肤组织中各种细胞 的作用，以及具体的分子机制，还需进一步研究。

参考文献略。

来源：薛欢，王佩茹，王秀丽等，ω - 3 多不饱和脂肪酸对皮肤肿瘤的作用及机制研究进展[J],中国皮肤性病学杂志，2020，34（10）.

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