作者：黄新绿，杜娟，王芳，徐前喜等,北京大学人民医院皮肤科

白癜风( vitiligo) 是后天获得性色素脱失性皮肤 病，以表皮黑素细胞缺失而出现皮肤和黏膜色素脱 失性白斑为特征。本病严重影响美观，给患者心理 健康和生活质量造成严重影响。自身免疫介导的黑 素细胞破坏是白癜风发病的主要机制之一。大量临 床证据表明白癜风与自身免疫相关: 白癜风患者常 常合并自身免疫性甲状腺疾病、Ⅰ型糖尿病、恶性贫 血、系统性红斑狼疮等，白癜风患者的亲属患自身免 疫病的几率也明显增加; 激素和局部免疫抑制剂能 有效治疗白癜风; 全基因组分析( GWAS) 鉴定的大 多数白癜风易感位点均编码免疫调节蛋白; 进展期 外周血及皮损处均可检测到 CD8 + 细胞毒性 T 细胞 ( cytotoxic lymphocyte，CTL) 等等。 近五年，白癜风的免疫学机制研究有了很多进 展。目前认为，白癜风的免疫学机制以细胞免疫为 主，固有免疫和适应性免疫均有参与。在固有免疫 http: //pfxbxzz. paperopen. com 中，HSP70 备受关注。适应性免疫中 CD8 + 细胞毒 性 T 细胞及其上游 γ 干扰素通路( Interferon-γ pathway) 被阐明，产生了针对这一通路的靶向免疫治疗 ( targeted immunotherapy) 如 JAK 抑制剂等。调节性 T 细 胞 ( regulatory T cells，Tregs) 、记 忆 性 T 细 胞 ( memory T cells) 也被证实参与白癜风的发病，这些 研究给经典的免疫学机制增添了新的内容，也为白 癜风的治疗提供了新的靶点。本文就上述进展进行 综述。

1 固有免疫

白癜风患者机体微环境中，固有免疫应答处于 异常活跃状态。自然杀伤细胞( NKs) 聚集并产生大 量炎性蛋白及细胞因子，如热休克蛋白( HSP) 、白介 素 1β( IL-1β) 、IL-6、IL-8 等。在 HSP 分子中，诱导 型 HSP70 ( inducible HSP70，HSP70i) 功 能 独 特， HSP70i 可以与黑素细胞中的黑素小体蛋白( melanosomal proteins/peptides) 结合来协助蛋白折叠、转 运以及主要组织相容性复合体Ⅰ、Ⅱ( MHCⅠ/Ⅱ) 的装载［1］。在小鼠模型中 HSP70i 可以诱导炎症性 树突状细胞，后者将黑素细胞特异性抗原递呈至 T 细胞，激发适应性细胞免疫应答，这使得 HSP70i 成 为固有免疫和适应性免疫之间的桥梁。除了对树突 状细胞的作用，研究还发现，白癜风皮损周围的 T 细胞产生的 γ 干扰素( IFN-γ) 可以促进 HSP70i 的 产生，从而形成 Hsp70i-CTL-IFNγ-HSP70i 的正反馈 环路［2］。另一研究发现 HSP70i 可以通过促进浆细 胞样树突状细胞( pDCs) 产生 α 干扰素( IFN-α) 从 而促进角质细胞产生 CXCL9［Chemokine ( C-X-C motif) ligand 9］和 CXCL10［Chemokine ( C-X-C motif) ligand 10］对 CTL 产 生 趋 化 作 用，从 而 形 成 Hsp70i-pDCs-IFN-α-CXCL9/CXCL10-CTL 级 联 轴［3］。 Henning 等［4］利用 HSP70i 的突变体 HSP70Q435A，在树 突状细胞活化区域进行单个氨基酸修饰，影响树突 状细 胞 活 化，在给辛克莱猪注射 HSP70Q435A 编 码 DNA 后，白斑出现明显的复色，这 提 示 突 变 型 HSP70i 可能成为白癜风治疗的新靶点。

2 适应性免疫

2.1 CD8 + 细胞毒性 T 细胞( CTL) 及 γ 干扰素通路 白癜风患者的皮损和外周血中 CTL 增加，其数量与 病情严重程度相关［5］，而且与正常皮肤相比，白癜 风皮损边缘处 CTL 数量显著增加，这些 CTL 能被黑 素细胞特异性抗原 PMEL ( premelanosome protein) 、 MAＲT-1 ( melanoma antigen recognized by T cells， MAＲT-1) 激活。从白癜风皮损边缘分离 CTL 和同 源的非皮损区皮肤共同孵育，发现这些 CTL 迁移至 正常皮肤的表真皮交界处，并能诱导非皮损区表皮 黑素细胞的凋亡，去除 CTL 能避免黑素细胞的死 亡，这个研究为 CTL 是导致黑素细胞毁损的效应细 胞提供了直接的证据。 CTL 是导致表皮黑素细胞破坏的“元凶”，但是 正常情况下 T 细胞存在于血管中，白癜风发生时， 是谁给 CTL 发出“信号”，使其从血管迁移至表皮发 挥杀伤作用的呢? 趋化因子( chemokine) 也称趋化 激素、趋化素或化学激素，是一类结构类似、相对分 子量为 8 000 ～ 10 000 的小分子分泌蛋白，趋化因子 通过与其受体结合，可以介导靶细胞定向迁移至效 应部位发挥作用，是调控人体免疫细胞、组织、器官 特异性迁移的关键信号源。白癜风发生时，CTL 受 到相应的趋化因子趋化，迁移至表皮对黑素细胞发 挥特异性杀伤作用。Gregg 等［6］利用黑素细胞特异 性 CD8 + T 细胞诱导小鼠产生白癜风，发现敲除 CXCＲ3 显著改善白癜风的严重程度，证实白癜风黑素 细胞特异性 CD8 + T 细胞向表皮的迁移依赖趋化因 子受体 CXCＲ3。随后的研究证实白癜风患者皮损 处有 CXCＲ3 + 细胞浸润，外周血中抗原特异性 T 细 胞表达 CXCＲ3 受体。Strassner 等［7］通过自体负压 吸疱获得白癜风患者皮损处的疱液，采用流式细胞 术检测发现白癜风皮损处的 T 细胞高表达 CXCＲ3， 进一步采用 ELISA 法检测疱液中 CXCＲ3 的配体-趋 化因子 CXCL9、CXCL10，发现进展期白癜风患者疱 液中 CXCL9 和 CXCL10 水平明显上升，提示白癜风 皮损处 CXCL9、CXCL10 通过与 CXCＲ3 结合，定向 趋化 CD8 + T 细胞向表皮迁移。Yang 等［8］2018 年 报道的研究结果与 Strassner 一致。以上研究显示: 表皮中趋化因子 CXCL9、CXCL10 水平升高，CTL 受 到趋化因子的化学趋化，从血管迁移至表皮，通过与 黑素细胞特异性结合，启动特异性杀伤作用，导致黑 素细胞破坏，出现白斑。 随后，Harris 等［9］研究证实 IFN-r-JAK/STAT 是 CTL-CXCL9 /CXCL10 的上游调节通路。IFN-γ 通过 与角质形成细胞( keratinocyte，KC) 上的受体结合， 激活 KC 内的 JAK ( janus kinase) ，JAK 二聚体化后 被激活，使其下游的 STAT( signal transducers and activators of transcription) 磷酸化，磷酸化的 STAT 进入 细胞核引起 CXCL9、10 基因的转录，进一步产生趋 化因子 CXCL9 和 CXCL10，血管中的 CTL 受到 CXCL9、CXCL10 的趋化，迁移至表真皮交界处，对黑素 细胞产生特异性杀伤作用，从而导致白癜风的发生。

由于 IFN-γ 通路在白癜风发病中的重要作用， 阻断这一通路也成了白癜风治疗的新靶点。首先用 于白癜风治疗的 IFN-γ 通路阻断剂是 JAK 抑制剂 ( JAK inhibitor) ，JAK 抑制剂选择性抑制 JAK 激酶， 阻断 JAK-STAT 通路活化及趋化因子产生，从而阻 断 CTL 对黑素细胞的特异性杀伤作用。JAK 家族 有 4 个成员: JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2( tyrosine kinase 2) ，目前已经获准上市的有 JAK1 /2 /3 抑制剂 托法 替 尼 ( Tofacitinib) 、JAK1 /2 抑 制 剂 鲁 索 替 尼 ( Ｒuxolitinib) 和巴瑞克替尼( Baricitinib) 。2015 年 美国 Craiglow 等［10］报道了首例口服托法替尼有效 治疗白癜风的病例。此后陆续有 JAK 抑制剂治疗 有效的病例报告［11-13］。Liu 等［14］回顾了 10 例使用 JAK 抑制剂治疗的白癜风患者，发现治疗有效的 5 例患者具有光暴露史，而没有光暴露史的 5 例患者 治疗无效，因此得出结论 JAK 抑制剂需要联合小剂 量的光疗。Kim 等［12］报道了 2 例白癜风患者，采用 口服托法替尼联合小剂量的 UVB 光疗，治疗 3 个月 后白斑明显复色。除了系统应用 JAK 抑制剂，外用 鲁索替尼也被证实有效［15-16］。除了 JAK 抑制剂，针 对 IFN-γ 通路其他靶点的药物也被证实在动物模型 上有效。Agarwal 等［17］的研究表明口服 STAT 抑制 剂-辛伐他汀可以有效逆转小鼠白癜风的发生。目 前，已有多个阻断 IFN-γ 通路不同位点的药物进入 临床试验阶段，相信这些药物临床试验的结果能为 白癜风患者带来福音。

2.2 记忆性 T 细胞 ( memory T cells) 复发问题一 直是白癜风治疗的难点，约 40% 的患者在白癜风治 愈后 1 年之内复发，复发大多出现在原皮损部位，而 局部免疫抑制维持治疗可以大大降低白癜风的复 发。目前已证实白癜风皮损处有组织定居记忆性 T 细胞( tissue resident memory T cells，TＲM) ，这些具 有“记忆”功能的 TＲM 定居在白癜风皮损处，不参 与体循环，当相同的抗原刺激出现时，TＲM 会被再 次激活，重新成为效应性 T 细胞，发挥细胞毒性作 用。Boniface 等［18］的研究显示，白癜风皮损边缘正 常皮 肤 富 含 CD8 + TＲM，这 些 细 胞 表 达 CD69 和 CD103，并能产生 IFN-γ。Cheuk 等［19］ 报道白癜风 皮损处 CD8 + CD49a + TＲM 数量明显高于正常对照 皮肤，白介素 15( IL-15) 可激活 TＲM 发挥细胞毒性 作用。Ｒichmond 等［20］进一步发现，白癜风皮损处 记忆性 T 细胞表面表达 IL-15 的受体 CD122，给白 癜风鼠注射 CD122 抗体可以逆转白癜风的发生，因 此阻断 IL-5 通路成为新的白癜风治疗靶点。

2.3 调节性 T 细胞( regulatory T cells，Tregs) 调 节性 T 细胞( Tregs) 是负调节机体免疫反应的淋巴 细胞，作为维持免疫稳态的调控者，其数目和( 或) 功能异常均可打乱机体免疫平衡，导致自身免疫病 的发生。Tregs 的功能丧失与白癜风的发生相关。 白癜风发病早期和进展期患者外周血中 Tregs 数量 明显低于正常人，皮损周边的 Tregs 也明显降低。 遗传学研究也发现，Foxp3、IL-10、CTLA-4 等 调 控 Tregs 的关键基因的多态性显著增加白癜风的发病 风险［21］。Chatterjee 等［22］选用 H3TA2 小鼠进行实 验，这种小鼠能自发地产生白癜风，他们给 H3TA2 小鼠注射 Tregs 后，可阻止白癜风的发生。CCL22 ( C-C motif chemokine ligand 22) 是与 Tregs 对应的 趋化因子，在白癜风皮损中 CCL22 表达明显降低， 反之，过表达 CCL22 可以恢复表皮中 Tregs 的数量 并抑制白癜风的发生。Eby 等［23］使用基因枪技术 上调 H3TA2 小 鼠 CCL22 的 表 达，小 鼠 皮 肤 中 TＲEDS 数量明显增加，色素减退明显好转。因此注 射 Tregs、CCL22 外用制剂可能是白癜风治疗新的方 法。另外，转录因子 FoxP3 是 Treg 最可靠的标记 物，FoxP3 可以通过上调免疫抑制分子( 如 CD25、 CTLA-4) 来抑制 T 细胞的活性，并下调细胞因子基 因( 如 IL-2、IL-4) ，上调 FoxP3 的表达也可能用于白 癜风的治疗。Miao 等［24］在 Pmel-1 白癜风小鼠模型 中发现，程序性死亡配体 1 ( programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1) 可以增加脾脏和外周血中 Tregs 的 数量，从而推断 PD-L1 蛋白可以抑制 Pmel-1 白癜风 小鼠的免疫反应，逆转白癜风的病情进展，也为白癜 风的治疗提供了思路。

3 小结

自身免疫机制是白癜风发病的重要机制。白癜 风的免疫学机制以细胞免疫为主，多种免疫细胞和 细胞因子参与了白癜风的发病，包括固有免疫中的 HSP70 及其下游通路，适应性免疫中的 CD8 + 细胞 毒性 T 细胞及其上游 γ 干扰素通路、调节性 T 细 胞、记忆性 T 细胞等，针对这些细胞免疫靶点的靶 向免疫治疗也愈发得到人们的关注，为白癜风的治 疗带来了新的突破，希望这些治疗可以早日在临床 应用。

参考文献略。

来源：黄新绿，杜娟，王芳，徐前喜，白癜风细胞免疫学发病机制及靶向免疫治疗新进展[J],丁晓岚中国皮肤性病学杂志，2020，34（10）.

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