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导读：最新发现！具有这两项特征的患者，使用SGLT-2i后泌尿生殖道感染风险会明显增加！

鉴于近期国内外指南对SGLT-2i的推荐更新，SGLT-2i于临床的使用正在增加。不过，尽管心血管转归试验得到的数据是积极的，但考虑到此类药物的不良反应，在临床中使用这些药物时，医生需要对相关风险进行仔细评估。

泌尿生殖道感染是SGLT-2i的常见不良反应，同时也是临床医生在处方SGLT-2i后特别需要留意的事情。但问题是，目前尚不清楚具备哪些特征的患者更容易发生这种不良反应。

近期，发表于PHARMACOTHERAPY杂志的一项研究对相关的十余项因素进行了分析，最终确定两项危险因素会导致风险增加。

SGLT-2i：独特作用机制背后的泌尿生殖道感染风险

糖尿病患者本身发生感染的风险比一般人要高，其中较为常见的是尿路感染（UTI）和生殖道真菌感染（GMI）。风险的增加源于多方面，如血糖管理不佳出现的糖尿和免疫功能受损，细菌粘附于尿上皮细胞增多或由于发生自主神经病变导致膀胱排空不全。“泌尿生殖道感染”包括上述的UTI和GMI，在近期的文献中常被提及，且被描述为SGLT-2i类药物的常见副作用。

2013年，美国FDA批准了SGLT-2i类别中的第一种药物卡格列净，随后恩格列净、达格列净和艾格列净（ertugliflozin）相继获批。此类药物通过抑制近曲小管中的SGLT2，减少葡萄糖在肾脏中的重吸收，促进其在尿液中排泄，以达到降低血糖浓度的目的。

不过，也正是由于这种独特的作用机制，无论是在临床试验还是临床实践中，SGLT-2i的使用均与泌尿生殖系感染风险增加关系密切，其中在上市前的临床试验中，使用此类药物2型糖尿病（T2DM）患者发生相关风险为13.9%-20.7%。

表1 药品说明书对泌尿生殖道感染的发生率的描述

基线血糖、年龄、eGFR、BMI……哪些因素会促进不良反应风险的增加？

尽管有分析表明，药物的使用会令泌尿生殖道感染风险增加，但仍不能确定哪些因素会进一步增加这种不良反应在该患者群体中发生的可能性。已知高血糖会损害免疫反应，推测可能会增加泌尿生殖道感染的风险，那么这就提出了一个问题——基线血糖状况是否对泌尿生殖道感染的风险有影响？

为了探索问题的答案，科研人员进行本项研究，旨在评估初始SGLT-2i治疗时HbA1c水平和其他患者特异性因素（SGLT-2i的规格、类别，患者年龄、BMI、eGFR、SCr、空腹血糖、血清钠、血清钾）中是否有泌尿生殖道感染风险增加的预测因素。

研究描述：这是一项回顾性、多中心队列分析，利用来自伊利诺伊州最大的都市卫生系统之一的大型医疗集团的门诊部的数据。纳入了2013年1月1日-2018年10月31日期间，使用SGLT-2i至少7天的T2DM成年患者，共计584名。在起始SGLT-2i的前一年有泌尿生殖道感染史报告、伴有药物禁忌症[妊娠、严重肾损害（eGFR＜30mL/min/1.73m^2）和终末期肾病]、实验室检测数据不全的患者被排除在外。

采用Firth-logistic回归分析了基线特征的差异，并采用配对t检验对那些确诊泌尿生殖道感染的患者的预先指定变量的基线值和药物启动后的数值进行了比较。

在无相关病史的人群中，泌尿生殖道感染风险约为5%，较低eGFR是唯一预测因素

对纳入的584名患者进行分析，30名患者（5.14%）在起始SGLT-2i治疗后发生泌尿生殖道感染。最常用的SGLT-2i是100mg卡格列净和10mg的恩格列净。不过，SGLT-2i的处方规格和泌尿生殖道感染的发生率没有显著相关性。

1.基线HbA1c水平等因素对感染风险的影响不显著

基线时HbA1c水平无论是＜7%、7%-9%、9%-12%抑或＞12%，其与感染风险之间无显著性相关性（P=0.4239）。并且其他预先指定的变量（SGLT-2i的规格、类别，患者年龄、BMI、eGFR、SCr、空腹血糖、血清钠、血清钾），绝大多数不能预测泌尿生殖道感染风险。

2.较低eGFR是唯一预测因素

与发生泌尿生殖道感染的患者相比，未发生此类不良反应的患者基线eGFR明显更高（79.28 vs.73.37mL/min/1.73m^2，P=0.0361）。弗斯逻辑回归分析结果也进一步表明：eGFR是唯一一个在感染和未感染患者之间存在显著差异的变量（P=0.0228）。

3.女性风险更高

男性发生泌尿生殖道感染的比例显著低于女性（P=0.0019），这点并不意外。

4.发生此类不良反应的时间跨度非常大

需要注意的是起始SGLT-2i后发生泌尿生殖道感染风险的时间由用药第5天到1190天，时间跨度非常大。

发生率43.3%！“泌尿生殖道感染史”为最强预测因素

之后，研究人员进行了一项事后分析，重新纳入了最初因SGLT-2i起始1年内有泌尿生殖道感染史而被排除的患者，共计30名。在这些患者中，有13名（43.3%）在起始SGLT-2i后发生了泌尿生殖道感染，说明泌尿生殖道感染史是SGLT-2i治疗后发生此类不良反应最强预测因素。

这与Johnsson及其同事先前的一项分析一致，该分析回顾了12项关于达格列净治疗T2DM患者的随机、安慰剂对照研究的数据，并发现无复发性尿路感染病史的患者发生尿路感染的风险为3.2%-5.5%，而有复发性尿路感染病史的患者发生率为12.1%至21.1%。

在有泌尿生殖系感染史的患者中，从起始SGLT-2i到发生泌尿生殖系感染的平均时间为316天（范围为14-1235天），跨度同样非常大。

研究带来三点启示

1.泌尿生殖道感染的真实发生率可能低于之前的数据

这项回顾性多中心队列研究显示，在基线无泌尿生殖道感染史的患者中，泌尿生殖道感染的发生率为5.14%。这一发病率低于先前发表的数据。不过，客观的讲，之前的研究并没有明确排除有泌尿生殖道感染史的患者。

2.“低eGFR”和“泌尿生殖道感染史”是预测因素

研究表明特异性因素——基线HbA1c水平，SGLT-2i规格、类别，患者年龄、BMI、eGFR、SCr、空腹血糖、血清钠、血清钾均不能起到预测风险的能力。而较低的eGFR是唯一具有统计学意义和指示性的变量，并且确实与先前发表的数据相一致，即与eGFR大于60ml/min/1.73m^2的患者相比，eGFR小于60ml/min/1.73m^2的患者发生尿路感染的风险更高。

在本项研究中，有泌尿生殖道感染史的患者使用SGLT-2i后，泌尿生殖系感染的发生率为43%，表明其是最大危险因素。因此，在考虑启用SGLT-2i进行抗高血糖治疗时，临床医生应对患者的泌尿生殖道感染史进行仔细询问，用药应谨慎。

3.这种不良反应可能在任何时候发生，不可掉以轻心

需要注意的是，SGLT-2i相关的泌尿生殖道感染的风险并非仅存在于最初的几个月中，医生应意识到这种不良反应可以在治疗过程中的任何时候发生（在本项研究中，起始用药的5天到1235天），应考虑在整个治疗期间的监测。

并且，起始用药时，医生务必告知患者，这些药物有助于通过尿液排出葡萄糖，因此会增加细菌繁殖和泌尿生殖道感染的风险，同时提醒患者应特别注意个人卫生，尤其是生殖器区域。

医脉通编译整理自：Benjamin T, Schumacher C. Characterization of Risk Factors for Genitourinary Infections with Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors[J]. Pharmacotherapy. 2020.DOI: 10.1002/phar.2458,PMID:32866995.