作者：杨仙鸿，姜祎群，孙建方，中国医学科学院北京协和医学院皮肤病医院病理科

基底细胞癌是最常见的皮肤恶性肿瘤，起源于 表皮及皮肤附属器的基底细胞层。临床上，基底细 胞癌多发生于曝光部位，头颈部多见。绝大多数基 底细胞癌生长缓慢，并且极少转移，但是当它发生局 部转移时，周围组织结构会被破坏。基底细胞癌的 常见危险因素包括日晒、人种、年龄、儿童期雀斑 史［1］。诊断通过临床表现、皮肤镜和组织病理活检 确诊并评估转移和复发风险。目前标准的治疗方法 是手术切除，完整的肿瘤切除加 4 ～5 mm 切缘能够使患者5 年生存率达到 95%。此外，Moth 手术，电 干燥法、刮除法、冷冻治疗，外用咪喹莫特、外用氟尿 嘧啶、光动力、放疗、局部注射以及生物疗法等都可 用于基底细胞癌的治疗［2］。近年来，越来越多的基 因及通路被证实与基底细胞癌的发病机制有关，本 人拟对目前基底细胞癌分子生物学研究状况进行简 要概述。

1 HH 通路及相关基因

HH 通路是参与器官生长、干细胞维持、组织修复和再生的高度保守的信号通路，以 HH 信号配体 的细胞命名，哺乳动物的 HH 家族包括: sonic hedgehog ( SHH) ，Indian hedgehog ( IHH) 和 Desert hedgehog ( DHH) ，SHH 是研究最多的。在皮肤中，HH 信 号通路参与维持干细胞群并调控毛囊和皮脂腺的发 育，SHH 过表达通过拮抗 p21 介导的细胞周期停滞 诱导表皮增生，调节毛乳头的生长和成熟。DHH 过 度表达激活表皮干细胞，使基底细胞增殖活性增加 和分化延迟。IHH 在皮脂腺细胞和皮脂腺来源肿 瘤中表达增加，也与 Merkel 细胞癌的发病机制 有关［3］。 无论是在痣样基底细胞癌综合征( NBCCS) 中 还是散发性基底细胞癌中，HH 通路的异常激活在 肿瘤的起始、发展、复发中发挥关键作用。PTCH1 由两个跨膜蛋白 PTCH1 和 smoothened( SMO) 组成， 在没有 HH 配体结合时，PTCH1 抑制 SMO 活性，从 而阻碍下游基因信号转导。HH 配体与 PTCH1 结 合后，PTCH1 对 SMO 的抑制作用解除，HH 通道被 激活，SMO 移动到初级纤毛的尖端，通过相互作用 的蛋白质［包括融合抑制因子( SUFU) ］，最终使转 录因子胶质瘤相关癌基因( GLI) 1、GLI2 和 GLI3 释 放，增强转录活性，促进细胞增殖和肿瘤生长［4］。 此外，还存在不依赖 HH 配体或 PTCH1/SMO 的非 经典 HH 途径，直接激活转录因子 GLI。研究表 明［5］KＲAS、TGF-β、PI3K-AKT 和 PKC-α 可激活 GLI 活性，而 p53，PKA 和 PKC-δ 可抑制 GLI 活性。 散发的基底细胞癌中存在 PTCH1 基因的失活 点突变、杂合性复制丢失( LOH) 和复制中性 LOH ( 由于单亲二体性) ，PTCH1 体细胞突变率在11% 和75%之间，大多数为整个 PTCH1 基因上的无义 突变和剪切点突变构成的非同义突变，没有热点区 域的证据。中波紫外线( UVB) 可通过诱导 DNA 损 伤使得 C →T 突变或串联 CC →TT 突变，PTCH1 基 因的紫外线( UV) 特异性突变发生频率在47. 7% 左右［6］。 SMO 可为原癌基因，SMO 下游的点突变可激活 HH 通道致肿瘤发生。在10% ～20%的散发性 BCC 中发现 SMO 激活突变，主要表现为影响密码子535 的错义变化。8% 的 BCC 中存在 SUFU 突变，包括 错义和无义突变，阻碍与GLI 的结合，从而导致通道 的异常激活。目前已发现 SUFU 的 E376K 突变与 基底细胞癌有关［7］。PTCH2 基因在部分基底细胞 癌中为抑癌基因，已证实 PTCH2 基因失活突变可导 致基底细胞癌的发生［8］。

2 TP53 基因

TP53 基因是一种抑癌基因，TP53 通过磷酸化 改变下游靶基因的表达，调节细胞周期停滞和激活 细胞程序性死亡，维持基因组的完整性，在抑制肿瘤 的形成中起重要作用［9］。 TP53 基因失活突变，是肿瘤形成中的早期改 变，已在 50% 人类肿瘤中检测到［10］。大多数在皮 肤肿瘤中 TP53 错义突变位于 DNA 核心结构域密码 子 102-292，包括密码子 177、196、245、248、278 和 282，并翻译功能改变的蛋白质。基底细胞癌中大部 分突变位点位于密码子 177、196 和 245 上，密码子 177 具有特异性，其他肿瘤中未报道过该突变。乳 腺癌和结肠癌中密码子 196 和 245 突变较多，而密 码子 245 突变在其他类型的癌症中也报道过，例如 肺癌、头颈癌、卵巢癌、胃癌和食道癌，以及 L-Fraumeni 综合征［11］。 在已报道的基底细胞癌中，约 30% ～ 50%检测 出 p53 突变，其中一半是 UV 特异性 C→T 或 CC→ TT 改变。紫外线照射是年轻的基底细胞癌患者的 主要诱因，可能与该人群 DNA 修复能力差，更容易 受到紫外线诱导的 DNA 损伤有关，而使用防晒剂的 基底细胞癌患者中 TP53 突变比未使用过防晒剂的 患者低［12］。

3 MYCN/FBXW7 基因

NMYC 是 MYC 家族的成员，编码转录激活因 子，也是 HH 通道的潜在下游效应分子，主要调节细 胞生长、增殖、分化和凋亡。在 30% 的基底细胞癌 中检测出 MYCN 错义突变，其中大部分突变位于编 码 MYC 框1 结构域，其参与肿瘤抑制因子 FBXW7 的相互作用。FBXW7 是 SCFFbw7 泛素连接酶组 分，促进蛋白酶体依赖性MYC 降解。在基底细胞癌 中，已发现 NMYC 的 4 种最常见突变 T58A、P59L、 P60L 和 P63L，阻碍与 FBXW7 的结合，导致 NMYC 蛋白的蓄积［13-14］。

4 Hippo-YAP 信号通道

Hippo 通道调节细胞生长和肿瘤发生，转录共 激活因子 YAP / TAZ 是它的主要效应分子，其功能 改变促进上皮-间质转化和恶性转化 ［15］ 。激酶 MST1/2 和 LATS1/2 是哺乳动物 Hippo 信号通路传 导的核心组分。MST1/2 磷酸化并激活 LATS1/2 激 酶，阻止 YAP1 及其家族成员 TA( 具有 PDZ 结合基 序的转录共激活因子) 易位到细胞核中。非受体酪 氨酸磷酸酶14( PTPN14) 通过直接作用或细胞质的 隔离来负调节 YAP 致癌功能［14］。PTPN14 在接触抑制期间促进 YAP1 的细胞核-细胞质转位，从而抑 制 YAP1 反式激活活性［16］。PTPN14 可以单独或/ 和 Kibra 协同诱导 LATS1 活化并促进其细胞核-细 胞质转运［17］。 Hippo 信号通道在调节皮肤生长和分化中起作 用，并且核 YAP1 水平升高导致基底细胞的大量扩 增，LATS1 和 PTPN14 功能异常可成为 Hippo-YAP 途径激活的独立机制。ＲNA 测序表明 Hippo-YAP 通道中 LATS1 和 PTPN14 基因突变在 BCC 中显著 上调，LATS1 基因最常见的突变是 Ｒ995C，发生在激 酶结构域中［13， 18］ 。

5 TEＲT 基因

 TEＲT 基因位于染色体 5p15. 33 上，核心启动 子区由 260 个碱基对组成，具有调节基因转录的几 个结合位点。TEＲT 基因编码端粒酶的催化逆转录 酶亚基，突变时可导致端粒酶的表达增加，从而使得 肿瘤细胞连续分裂，逃避衰老或凋亡［19］。在非黑素 瘤皮肤肿瘤中，约 50% 的基底细胞癌( 78% 散发性 基底细胞癌和 68% 痣样基底细胞癌综合征) ，存在 具有 C ＞ T 或 CC ＞ TT 变化的 UV 特征性 TEＲT 启 动子突变，表明端粒酶表达增加在基底细胞癌的发 病机制中起重要作用［20］。

6 其他基因

在黑素瘤的全基因组筛查中，首次发现 DPH3OXNAD1 的双向启动子区域( 称为 DPH3 启动子) 突变，这些启动子突变在黑素瘤中发生比例为 10%，在基底细胞癌中约42%，在鳞状细胞癌中约 39%。该突变具有 UV 特性，表现为 CC ＞ TT 串联 突变，突变发生在Ets / TCF 转录因子的相邻和内部 的位点，在 DPH3 转录起始位点的-8 和-9bp 处［21］。 此外， 在 PPP6C 和 STK19 中观察到与基底细胞 癌发生相关的高频率突变。PPP6C 通过控制细胞周 期蛋白 D1 和 ＲB1 来调节细胞周期进程，并参与 LATS1 活化， 在15%的基底细胞癌中检测到突变，最 常见的是 Ｒ264C 突变，损害了编码蛋白的磷酸酶活 性。STK19 基因编码功能未知的激酶，可能参与转录 调节，并在10%的基底细胞癌中整个基因长度都可 能发生突变。最常见的变化是 D89N 突变［13］。 其他在基底细胞癌中检测出突变的基因，包括 AＲID1A、CASP8、CSMD1、GＲIN2A、KＲAS、NOTCH1、 NOTCH2、NＲAS、PIK3CA、ＲB1、PＲEX2 和 ＲAC1，然 而目前它们与基底细胞癌的具体关系尚不明确［14］。

7 结论

Hedgehog 信号通道及其相关基因与散发性基底细胞癌和痣样基底细胞癌综合征发病机制的关系 已被广泛研究。最近的研究发现其他可能参与基底 细胞癌发病的通路及基因，Hippo-YAP 通路的两个 关键组分 LATS1 和 PTPN14 基因失活突变参与基底 细胞癌的发生。3 种与黑素瘤发病相关的基因 MYCN、PPP6C 和 STK19 可能是基底细胞癌新的驱动基 因。TEＲT 和 DPH3-OXNAD1 基因的体细胞内启动 子非编码突变在所有类型的皮肤癌( 包括基底细胞 癌) 中都很常见。因此，进一步研究基底细胞癌的 分子生物学可以提高对人类恶性肿瘤中基因与环境 之间复杂相互作用的理解，以及开发新的有效治疗 方法。

参考文献略。

来源：杨仙鸿，姜祎群，孙建方等，基底细胞癌分子生物学机制研究进展[J],中国皮肤性病学杂志，2020，34（8）。

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