作者：向阳，蒋芳，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院

妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）是一组与妊娠相关的恶性肿瘤，组织学上来源于胎盘滋养细胞，分为侵袭性葡萄胎（invasive mole，IM）、绒毛膜癌（choriocarcinoma，CC）、胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumour，PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioid trophoblastic tumour ，ETT）。

近几十年来，随着化疗方案的进一步发展与完善，以及人绒毛膜促性腺激素作为肿瘤标志物的广泛应用，GTN的总体治愈率已经超过90% ，其中低危组患者的治愈率接近100%，高危组患者的治愈率也已达到了80%～90%。尽管如此，随着对该肿瘤研究的不断深入，治疗的理念和新的方法仍在不断进步。本文将重点对近年来低危GTN治疗方案的选择和高危耐药患者诊治新理念、新方法进行阐述。

1  重视低危滋养细胞肿瘤的化疗管理

1.1    低危GTN的定义    GTN采用以化疗为主的综合治疗，化疗方案的选择要依据预后评分划分的危险分层来进行。目前，我国及国际上应用的是FIGO2000临床分期及预后评分系统。临床分期Ⅰ～Ⅲ期且预后评分≤6分的患者归为低危患者。同时，在2015年的FIGO指南更新中也指出，各国家诊治中心可根据自己的诊疗经验来调整低危组患者的纳入标准。

1.2    低危患者化疗的进一步分层管理    在2015年FIGO妇癌报告对GTN诊治的指南更新中，低危患者首选单药化疗，常用的药物包括：放线菌素D（Act-D）、甲氨蝶呤（MTX）、氟尿嘧啶/氟尿苷（5-FU/FUDR）等。由于不同单药化疗方案的具体用药剂量、给药频率和方式，以及患者的入选标准有所不同，目前文献报道的低危患者单药治疗后的完全缓解率在50%～90%不等，差别比较大，并且其中20%～30%的患者在使用单药化疗后出现耐药，需要接受补救化疗和（或）手术治疗。因此，低危患者的单药化疗耐药问题成为研究的关注点。Osborne等在比较单次静脉Act-D （1.25mg/m2）与每周肌内注射MTX（30mg/m2）方案的前瞻性Ⅲ期临床试验中观察到单药治疗的缓解率与预后评分相关：Act-D和MTX治疗后的缓解率，在FIGO评分0～1分时分别为80.4%和70.4%；FIGO评分2～4分时分别为63.3%和40%；FIGO评分5～6分时，下降到44.4%和12.5%。如果结合前次妊娠性质和病理类型进行分析，FIGO预后评分0～4分并且前次妊娠为葡萄胎，Act-D和MTX治疗后的缓解率分别为73.2%和58.3%；FIGO评分5～6分且病理为CC患者，缓解率只有41.7%和9.1%。另一项前瞻性临床研究结果来自Hasanzadeh等的报道，该中心治疗低危GTN患者采用MTX（50～75mg/m2）静脉周疗方案。总体缓解率为74.3%，但是在预后评分5～6分的患者中，缓解率明显下降，5分和6分时的缓解率分别为61.5%和12.5%。同样有影响力的结果来自一些中心的大样本的回顾性数据。英国Charing cross医院分析了其中心在2000—2009年间诊治的618例GTN患者，MTX单药治疗的成功率在FIGO评分0～4分时为77%～45%，5分时下降到35%，6分时仅为31%，明显与预后评分呈负相关。美国西北大学滋养细胞疾病中心的结果来自其中心678例低危GTN患者，单药化疗耐药的高危因素也与预后评分相关，FIGO评分3～4分时，耐药风险是0～2分的2.02倍（P=0.027），FIGO评分5～6分时是5.56倍（P＜0.001）；病理诊断绒癌后耐药风险是非绒癌的2.67倍（P=0.007），治疗前β-hCG≥10 000U/L者风险是＜10 000U/L者的2.62倍（P=0.002）。北京协和医院对于葡萄胎后低危GTN应用单药Act-D治疗的临床数据（n=135）进行总结，多因素分析显示单药耐药的高危因素包括：FIGO预后评分≥5分（OR 15.2，P=0.022）、化疗前血β-hCG≥4000 U/L（OR 3.1，P=0.021）以及患者存在子宫体侵袭性病灶（OR 7.5，P＜0.001）。英国的Sheffield 滋养细胞疾病中心的报道显示，FIGO评分＜6分和6分者的耐药率分别为34%和81%，β-hCG值＞105U/L或者≤105U/L时，耐药率分别为84%和34%。综合各项报道，在低危GTN患者中，单药化疗耐药的危险因素包括FIGO预后评分5～6分、病理诊断为绒癌以及血β-hCG值高。在2015年，北京协和医院曾发表文章提出对于低危GTN患者治疗分层的建议。本文作者自2015年开始参与编写FIGO妇科肿瘤报告中关于GTN相关章节，在2018年的再次更新中，参与了低危GTN部分的编写，结合前述发表的研究结果，经过与国际专家共同讨论，并结合不同国家治疗的现状和国情，新的指南更新提出：对于FIGO评分为0～4分、末次妊娠为葡萄胎、病理诊断非绒癌的患者，建议首选单药（例如Act-D、MTX或者FUDR）化疗；对于FIGO评分5～6分或病理诊断为绒癌的患者，可以直接考虑按照高危患者的治疗方案选择联合化疗。

2  高危滋养细胞肿瘤患者的药物治疗进展

高危GTN患者的治愈率可以达到 90%。但是目前仍然存在一些治疗的难点问题，部分化疗耐药患者，疾病反复复发；部分高危患者病情凶险，预后极差，处理棘手。对于高危患者的药物治疗观念，近年主要有以下进展。

2.1    极高危患者的化疗    极高危组的新概念是在2015年FIGO妇癌报告中提出的，指FIGO评分≥13分或伴肝脑转移或广泛转移的患者。对于这组患者，指南建议初始治疗方案可以直接选用EMA/EP方案（依托泊苷，甲氨蝶呤，放线菌素/依托泊苷，顺铂）。其他可选择的二线化疗方案包括TE/TP方案（紫杉醇+依托泊苷/紫杉醇+顺铂）、FA方案（氟脲苷+放线菌素-D）、FAEV方案（氟脲苷+放线菌素-D+依托泊苷+长春新碱）、ICE方案（异环磷酰胺+顺铂/卡铂+依托泊苷）、MBE方案（甲氨蝶呤+博来霉素+依托泊苷）、BEP方案（博来霉素+依托泊苷+顺铂）等。英国Charing Cross医院的Alifrangis等在总结高危患者给予EMA/CO化疗的疗效时发现，对于肿瘤负荷大、广泛转移、早期死亡风险高的患者，直接应用EMA/CO方案可能出现严重的骨髓抑制，进一步导致大出血、感染、休克，甚至出现多器官衰竭的情况。在2010年后，他们对这些患者在标准EMA/CO方案化疗前给予低剂量的EP方案（依托泊苷100mg/m2+顺铂 20mg/m2，第1~2天，每7d 1次），中位疗程1个疗程（范围1~4个疗程）。患者的早期死亡率从7.2%降至0.7%，对后续EMA/CO方案的耐药率没有增加（15% vs. 13%，P=0.77），复发率也没有增加 （9% vs. 6%，P=0.088）。北京协和医院近20多年来对超高危患者，尤其是合并心肺功能不全者，初始给予1～2个疗程AE方案（放线菌素-D 500μg+依托泊苷100mg/m2 第1~3天，每2周1次）化疗，待肿瘤负荷下降、全身情况改善后再改为标准联合化疗方案，治疗效果满意。

2.2    耐药复发患者的免疫治疗    GTN在肿瘤免疫上与其他肿瘤不同。首先，GTN属于同种半异体移植物，其基因组成中，有50%～100%的父系成分。其次，GTN是继发于妊娠胎盘滋养细胞的，在正常妊娠时，母体的子宫内膜细胞发展为蜕膜细胞，妊娠滋养细胞和母体蜕膜之间会达到一个平衡状态，以最大程度地减少与母亲免疫系统的反应，因而滋养细胞表面不表达HLA-Ⅰ/Ⅱ抗原，而表达HLA-G抗原。

多项研究证实，PD-L1在GTN组织中广泛表达。因此，PD-1/PD-L1抑制剂可能是治疗耐药GTN的一个选择。免疫组化染色显示，胎盘部位的PD-L1表达上调，这可能与局部免疫微环境处于抑制状态相关。绒癌标本中，PD-L1免疫组化染色的阳性率很高（73%～100%），合体滋养细胞的PD-L1染色呈弥漫强阳性，中间型滋养细胞中PD-L1染色为弱阳性。北京协和医院对GTN免疫学相关生物标志物研究显示，PD-L1，B7-H3和另一个免疫检查点——细胞活化的含V区免疫球蛋白抑制物（V-domain Ig suppressor of T-cell activation，VISTA）在绒癌和PSTT标本中均呈高表达。

免疫检查点抑制剂在耐药GTN患者中的应用报道有限。2017年，美国的Huang等报道了1例Ⅳ：18分患者，在化疗耐药后应用pembrolizumab治疗获得完全缓解，该患者的肿瘤组织中PD-L1高表达。同年，Charing Cross医院首次报道了对耐药GTN患者给予免疫检查点抑制剂治疗的队列，对化疗耐药的2例绒癌和2例PSTT患者应用pembrolizumab治疗，其中3例获得完全缓解。对肿瘤标本的病理检查显示，复发病灶中的肿瘤浸润淋巴细胞数量很多，肿瘤细胞PD-L1表达水平均在90%以上，推测这可能是预后好的相关因素。

免疫检查点抑制剂在GTN中的临床试验有限。法国滋养细胞疾病中心在2017年4月发起了一项免疫检查点抑制剂治疗耐药的滋养细胞肿瘤的Ⅱ期临床研究（NCT03135769）。研究包括两个队列：一个是对单药化疗（MTX或者Act-D）耐药的低危患者；另一个队列是对联合化疗（EMA-CO，EMA-EP、BEP等）耐药的患者。应用的药物为PD-L1抗体Trophimmun（药品名AvelumabⅣ）10mg/kg，1次/2周，hCG正常后巩固3个疗程。2018年ESMO会议上，You等以壁报形式报道了低危组的部分结果。经过11.7个月的随访，6例患者中3例完全缓解，另外3例对该治疗无反应，经解救性化疗后获得缓解。没有严重不良反应发生。该研究仍在招募患者阶段。这是首次以非传统化疗药物治疗低危耐药GTN，并且达到缓解的研究。另外，在2016年7月开始招募罕见恶性肿瘤的Ⅱ期（NCT02834013）试验中，以Nivolumab联合CTLA-4抑制剂Ipilimumab进行治疗，在纳入的53种肿瘤中包括了GTN，目前该试验仍在招募患者。

需要认识到，对GTN免疫治疗的研究起步较晚，对于免疫检查点抑制剂的机制并不完全清楚，目前一些可喜的个案给研究者以信心，但治疗无反应的病例很多没有报道。同时，免疫检查点抑制剂上市时间不到10年，长期疗效、毒副反应、对生育力的远期影响尚不明确。目前对于免疫治疗疗效的有效指标尚未发现，因而在选择用药病例时要十分慎重，并充分知情告知。

2.3    分子靶向治疗    分子靶向治疗同样是近些年肿瘤治疗的重大进展。在GTN的治疗中，对于化疗耐药的难治GTN患者，基因检查发现了一些潜在的治疗靶点。do Mello等对8例绒癌标本的基因测序显示，5例患者存在9q33.1的缺失。两个抑癌基因可能与妊娠绒癌（GC）有关：TRIM32（9q33.1）和CDH19（18q22.1）。在预后评分高危组中，CBX2、CBX4和CBX8更常出现。PTEN和PI3K/AKT通路是GC中最相关的信号通路。进一步证实PI3K/AKT通路相关性的研究，来自随后的一篇文献。芹菜素是黄体酮类似物，之前的流行病研究和病例对照研究显示芹菜素有抗肿瘤作用。Lim等研究了芹菜素对绒癌细胞系（JAR 和JEG3）的抗癌作用。结果显示芹菜素降低JAR和JEG3细胞的活性和迁移特性，增加细胞凋亡，并抑制线粒体膜电位。芹菜素的凋亡作用是通过PI3K/AKT和ERK1/2-MAPK信号通路介导的。

血管内皮生长因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）和其受体在GTN中的研究结果最初也是来自于免疫组化，Singh等对于石蜡标本的免疫组化染色显示，PSTT中VEGF染色强阳性，CC中VEGFR-3强阳性。2017年Traboulsi等进一步研究了腺体来源的血管内皮生长因子（endocrine gland–derived vascular endothelial growth factor ，EG-VEGF），免疫组化染色显示，CC中EG-VEGF染色强阳性，并明显强于葡萄胎及正常胎盘组织，在JEG-3细胞体外培养中，EG-VEGF增加细胞增殖、迁移和侵袭能力。在CC的小鼠模型中使用EG-VEGF受体拮抗剂治疗，可显著降低肿瘤的发展和进展。

CD105又名内皮因子（endoglin），通过参与TGFβ受体信号转导，调节内皮间质的信号传递，参与血管生成，在肿瘤血管生成过程中发挥重要作用。也是抗肿瘤的一个靶点。研究显示CD105在绒癌细胞系中也存在过表达，TRC105是CD105的单克隆抗体。2018年哈佛医学院布列根妇女医院报道的1例复发性绒癌病例，在该患者肺部转移标本中CD105染色呈阳性，根据这样的结果，他们给予了TRC105和贝伐单抗联合治疗，4个疗程后患者β-hCG降至正常，此后再巩固TRC105和贝伐单抗4个疗程，治疗结束后，患者持续缓解＞28个月。对于GTN的靶向治疗效果没有其他很多肿瘤那样理想，文献检索仅有个案报道，仍然需要更多基础及临床研究来发现有效的药物。

总之，在经典化疗药物治疗GTN的近几十年来，治疗已经有了显著的改善，尽管如此，对于治疗的探讨和优化仍在进行。在达到最好的效果和减少治疗副反应之间寻找更佳的平衡。强调治疗的规范化，同时也要结合患者的具体情况给予精准和个体治疗。低危患者中的进一步分层治疗得到更大的关注。高危、耐药和复发的患者依旧是治疗的难点和死亡的主要原因，随着药物研发的进展，免疫治疗和靶向药物也开始于临床应用，但其疗效和安全性仍然需要更多的临床与基础研究来进一步证实。

参考文献略。

来源：向阳，蒋芳，妊娠滋养细胞肿瘤药物治疗研究进展[J],中国实用妇科与产科杂志，2020，1：25-28。

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