作者：中国人民武装警察部队特色医学中心（崔艳艳、王敏，张赛、涂悦、王振国）；上海市闵行区中心医院（刘洋）

胶质瘤是神经外胚层衍化而来并由胶质细胞或前体细胞发生的肿瘤，是第2常见的原发性脑肿瘤，占成人恶性原发性脑肿瘤的75%，是35岁以下成人的第二大常见的肿瘤死亡原因，其中超过一半是胶质母细胞瘤，包括星形细胞瘤、少突胶质细胞和室管膜瘤等。

世界卫生组织（WHO）目前将胶质瘤分为4个等级，Ⅰ级和Ⅱ级的临床病程较长，被认为是低级别肿瘤，Ⅲ级（间变性胶质瘤）和Ⅳ级（胶质母细胞瘤）肿瘤在未进行治疗时，可迅速导致患者死亡，肿瘤首次复发后，其中位生存期只有3～9个月，被认为是高级别肿瘤。因此，充分的肿瘤诊断和分级对于治疗方案的正确选择和改善患者预后至关重要。

磁共振成像（MRI）是胶质瘤重要的显像方法，可用于监测治疗与反应，T1加权序列、T2加权序列、FLAIR序列一般只能显示解剖结构，而大部分胶质瘤在注射造影剂后并没有明显的强化，因此并不能准确地对肿瘤严重程度进行评估。而功能分子成像正电子发射断层扫描（PET）使用各种示踪剂来观察生物过程，不仅可以提供肿瘤的代谢与分子信息，还能以CT或MRI为基础提供形态学信息。

代谢显像则是利用放射性核素标记葡萄糖、氨基酸、核酸等相关代谢底物作为显像剂，注射入人体后，由于其生物学特性与人体内相关化合物类似，能够参与机体的正常或异常代谢起始过程，进而反映相关代谢底物在细胞摄取与转运、代谢与转化等基本表现，由于显像剂不参与整个代谢过程，因此可沉积在相关细胞内，即可选择性地集聚在特定的组织、脏器或病变部位，通过脏器或病灶对显像剂的摄取、分布以反映该部位细胞存活、分化、增殖等生物代谢信息，最终对疾病进行早期诊断与疗效评估。

由于胶质瘤的肿瘤细胞代谢活性强，因此PET/CT通过使用分子代谢探针，能够观察到各种分子的代谢过程，目前也已有多种不同类型的代谢显像剂用于胶质瘤的诊断、分级、复发监测、制定治疗方案并监测治疗效果。

1.葡萄糖代谢显像

18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）是临床最常用的放射性显像剂，临床中其使用量达PET显像中的90%以上，可用于检测组织的糖代谢率。静脉注射18F-FDG后可以快速从血管内进入间质内，随后通过细胞膜上的葡萄糖转运蛋白转运到细胞内，通过糖酵解，18F-FDG被己糖激酶磷酸化为18F-FDG-6-磷酸，但与葡萄糖-6-磷酸不同，18F-FDG-6-磷酸不是葡萄糖-6-磷酸异构酶的底物，不能进一步进行糖酵解，从而在细胞内蓄积。18F-FDGPET/CT显像可用于胶质瘤的显像，因为高级别胶质瘤的葡萄糖代谢会增加，且糖代谢率与其恶性程度具有相关性，而这种增加被认为与葡萄糖转运蛋白转运速率的增加有关。

PET还可以为区分WHO分级Ⅲ/Ⅳ级胶质瘤与其他恶性脑肿瘤提供有用信息，但其特异性有限，如18F-FDGPET对于Ⅲ/Ⅳ级胶质瘤和脑转移瘤之间的鉴别诊断有限，因为这些肿瘤类型之间存在相当大的最大标准摄取值（SUVmax）重叠。另外，18F-FDG在巨噬细胞以及炎性组织中是高摄取，因此对胶质瘤与急慢性炎症的鉴别诊断往往也很难。而18F-FDGPET对其他非肿瘤性病变鉴别的特异性也有限，例如脑脓肿、脱髓鞘性肿瘤（“肿瘤样”）病变、真菌感染和神经结节病等。

由于生理性的脑组织葡萄糖代谢高（葡萄糖提供脑组织大约95%的三磷酸腺苷），18F-FDG在脑组织的摄取非常高，因此不同脑组织葡萄糖的高代谢（如大脑皮质、基底神经节及丘脑）限制了18F-FDGPET/CT脑胶质瘤的诊断敏感度与特异度。由于低级别胶质瘤的葡萄糖代谢与脑白质相当而低于灰质，该肿瘤的诊断明显受限。而少部分高级别胶质瘤的摄取也可能与大脑皮质相当甚至更低，因此其诊断对比也可能受影响。因此，18F-FDGPET病变检测的敏感度与特异度低是评估胶质瘤的主要限制因素。

2.氨基酸代谢显像

氨基酸在肿瘤细胞增殖中具有重要作用，11C-蛋氨酸（11C-MET）是必需氨基酸之一，虽然氨基酸不是正常脑组织的能量来源，但氨基酸代谢在肿瘤细胞中是增加的，因此11C-MET对于胶质瘤的检测具有较高的特异性，可用于评估胶质瘤中的蛋白质合成和细胞增殖，11C-MET由于其放射化学生产效率很高，其临床应用已有20多年。11C-MET的摄取不仅与肿瘤中的微血管密度和血容量呈正相关，而且与血管内皮细胞和肿瘤细胞中氨基酸转运蛋白（Ⅰ型氨基酸转运蛋白1）的表达水平相关。

据报道，由于细胞密度高，11C-MET摄取在Ⅱ级少突神经胶质瘤中很高，同样毛细胞星形细胞瘤尽管属于WHO分级Ⅰ级胶质瘤，但由于血管内皮细胞增多和血管内皮细胞转运蛋白密度高，因此在毛细胞星形细胞瘤中摄取也较高，有研究显示，Ⅱ级少突胶质细胞瘤与Ⅳ级胶质母细胞瘤的11C-MET摄取比无显著差异，因此仅使用11C-MET难以鉴别不同级别的胶质瘤。

异柠檬酸脱氢酶突变是一些组织癌变的原因之一，也是胶质瘤亚型研究的重要内容，有研究通过比较不同恶性程度的野生型与突变型异柠檬酸脱氢酶胶质瘤的11C-MET摄取值，结果显示异柠檬酸脱氢酶野生型胶质瘤的摄取值明显高于突变型胶质瘤，结果表明11C-METPET不仅可以在术前对胶质瘤实体进行分类，同时可用于评估异柠檬酸脱氢酶突变状态，然而，在转化为临床常规之前还需要进行更大规模的试验。

11C-MET的缺点之一是11C的半衰期是20min，这个相对较短的半衰期不便于运输与储存，只能在少数拥有回旋加速器的医院使用，限制了11C-MET在常规临床实践中的使用。为了使显像剂有更长的半衰期，开发了18F-乙基酪氨酸（18F-FET）和18F-多巴（18F-FDOPA）。这些分子是18F标记的氨基酸示踪剂，半衰期为110min，与11C-MET相比具有一定的临床优势。

尽管18F-FET和18F-FDOPA可以描绘肿瘤范围和提供优良的肿瘤-背景对比，但同样存在不足，如18F-FDOPA在纹状体中的生理摄取较高，因此较难与侵入基底神经节的肿瘤进行区分。而在18F-FET成像中，由于肾脏消除较慢，血池中该示踪剂存留时间较长，这可能导致血管和代谢活跃的肿瘤之间难以区分，但18F-FET的动态PET成像可能有助于临床诊断脑肿瘤，并且可以区分低级和高级胶质瘤，有研究显示18F-FETPET在胶质瘤的分级诊断中的准确率高达80%。另外，缺乏18F-FET摄取并不排除胶质瘤，因为大约三分之一的WHO分级Ⅱ级胶质瘤和大多数胚胎发育不良的神经上皮肿瘤（WHO分级Ⅰ级）对18F-FET的摄取是阴性的，而在WHO分级Ⅲ级中绝大多数（约为95%）的摄取是增高的，这对于检测这些肿瘤具有高敏感度。

近年来，反式-1-氨基-3-［18F］氟环丁烷羧酸（18F-FACBC）是一种新开发的PET示踪剂，是一种氨基酸转运蛋白，研究表明，积累18F-FACBC在神经胶质瘤中摄取高，而在正常组织和炎症区域低，因此18F-FACBC有望用于诊断低级别和高级别胶质瘤。

3.核酸代谢显像

核酸的合成与代谢反映细胞的分裂增殖情况，而恶性肿瘤的重要特征之一是细胞增殖明显，因此通过核酸代谢显像评估细胞增殖情况可用于指导个体化治疗以及治疗疗效的评估。3'-脱氧-3'-［18F］氟胸苷（18F-FLT）是一种核酸代谢显像剂，胸苷可以通过核苷转运蛋白快速被细胞摄取，随后通过胸苷磷酸化激酶1（DNA合成的补救途径中的主要酶）磷酸化为胸苷核苷酸，因此18F-FLT可以特异性的被增殖细胞摄取，而炎性细胞分裂增值活性低，其对18F-FLT的摄取也较低，因此可用于胶质瘤放疗后肿瘤复发与炎症的鉴别诊断，同时18F-FLT在正常脑组织中的摄取非常低，能够提供清晰的肿瘤-背景对比。

有研究表明，18F-FLT在不同胶质瘤的肿瘤分级以及肿瘤增殖评估方面明显优于11C-MET，但并不适用于复发的低级别胶质瘤的诊断及评估，而通过测定18F-FLT在胶质瘤中的SUV与组织病理学增值标志物Ki-67的相关性，结果显示该相关性较低，表明18F-FLT的摄取不仅受细胞增殖的影像，还受其他因素影响，如血脑屏障的通透性与肿瘤的血流量。因此，非强化性肿瘤因其血脑屏障的完整性，18F-FLT对该类肿瘤的诊断显像效果并不佳。4'-［甲基-11C］硫代胸苷（11C-4DST）是一种新开发的胸苷酸类似物显像剂，可以抵抗胸苷磷酸酶的降解，并可参与DNA的合成。

有研究通过对比18F-FLT与11C-4DST，结果显示肿瘤对二者的摄取模式相似，均对血脑屏障具有依赖性，但11C-4DST相比较于18F-FLT具有相对较高的背景摄取，限制其对低摄取胶质瘤的检测。而有研究对比11C-4DST与11C-METPET/CT对于胶质瘤的诊断价值，结果显示，11C-4DST在评估胶质瘤的增殖情况以及肿瘤分级方面与11C-MET相当，但11C-4DST与Ki-67指数的相关性更好。

4.胆碱代谢显像

胆碱是细胞膜中磷脂的重要组分，而胶质瘤细胞分裂增殖旺盛，肿瘤细胞膜的生物合成活跃，同时胶质瘤细胞的胆碱激酶活性明显升高，因此，胶质瘤细胞对代谢底物胆碱的需求与和利用率明显增加。细胞摄取11C-胆碱（11C-CHO）后在细胞内磷酸化，因带有电荷而不能再次通过细胞膜而被滞留在细胞内。

有研究对95例初次诊断为胶质瘤的患者（包括WHOⅡ级37例、37例Ⅲ级、21例Ⅳ级）进行11C-CHOPET/CT显像，通过计算并分析T/N值（肿瘤与正常组织SUVmax比值）与肿瘤类型、肿瘤级别以及肿瘤增殖活性之间的相关性，结果显示11C-CHOPET/CT显像与不同级别胶质瘤之间具有明显的正相关性，可用于胶质瘤的诊断与分级。而有荟萃分析表明，11C-CHO可用于鉴别胶质瘤放射性治疗后的坏死与肿瘤复发，且其准确率较高。但与11C-MET一样，11C-CHO的半衰期很短，限制了其在临床广泛应用。

目前另一种较有应用前景的胆碱代谢显像剂是18F-氟甲基胆碱（18F-FCH），18F-FCH拥有相对较长的半衰期（约为110min），有利于储存与运输，便于临床的应用，同时其物理与化学特性、代谢特征与11C-CHO均较为相似，有研究显示该显像剂可反映肿瘤的侵袭性与抗药性，同样可用于评估胶质瘤的恶性进展程度。但胆碱代谢显像剂较难区分肿瘤与炎性改变，容易造成假阳性，因此该显像剂同时需要结合其他显像方法进一步减少假阳性的发生。

5.乏氧显像

由于恶性肿瘤在迅速生长过程中，血管生成不充分，远离血管区的肿瘤细胞缺乏足够的血液供应而处于乏氧状态，进而形成具有固定特征的乏氧细胞。乏氧也因此成为恶性肿瘤细胞的重要生物学家特征之一，氧浓度的降低可通过多种信号途径促进血管生成，同时可通过诱导低氧诱导因子1α的过度表达（可增强与增殖相关基因的表达），从而有利于肿瘤周围组织的生长，有利于维持乏氧细胞的克隆源性，并对化疗药物及放疗产生抵抗，成为肿瘤再生长、复发的重要原因，因此会影响肿瘤的治疗效果，并导致远处转移。

目前乏氧显像剂主要包括硝基咪唑类显像剂与非硝基咪唑类显像剂，前者主要包括18F-氟米索硝唑（18F-FMISO）、18F-氟红硝基咪唑（18F-FETNIM）等，后者主要包括99Tcm-4，9-二氮杂-3，3，10，10-四甲基十二烷-2，11-二酮二肟（99Tcm-HL91）及64Cu-丙酮醛二（N4-甲基氨基硫脲）（64Cu-PTSM）等。18F-FMISO经静脉注入到人体内后，通过血流进入到细胞中，进入细胞后18F-FMISO分子会捕获线粒体电子传递系统中的电子。在含氧量正常的细胞（即没有缺氧的细胞中），18F-FMISO捕获的电子会被O2吸收，而在低氧细胞中，由于O2的缺乏，18F-FMISO获得的电子将被保留。细胞会保留拥有电子的18F-FMISO，没有额外电子的18F-FMISO将被细胞排出，同时坏死细胞由于没有正常功能的线粒体，因此18F-FMISO也会被排出。

有研究表明，18F-FMISO是否被细胞排出的O2分压阈值被认为是10mmHg（1mmHg=0.133kPa）。研究显示18F-FMISO在肿瘤中的摄取与肿瘤中血管内皮生长因子的表达具有明显相关性，同时可以作为恶性胶质瘤抗血管治疗的潜在生物学标志物。在临床研究中，Cher等报道18F-FMISO的摄取与胶质瘤分级具有较强的相关性，进一步的临床研究显示，18F-FMISO在Ⅲ级与Ⅳ级胶质瘤中是高摄取，但18F-FMISO在所有Ⅳ级胶质瘤都有摄取且都高于周围脑组织，而有57%的Ⅲ级胶质瘤对18F-FMISO的摄取是微弱的，但在低级别胶质瘤中18F-FMISO均没有摄取，因此结果表明只有恶性程度高的胶质瘤的缺氧程度低于阈值。

但18F-FMISO的不足是清除速率低、信噪比第、图像对比度较差，而新的乏氧显像剂正在研究中，其中有研究应用18F-EF5［2-（2-nitro-1H-imidazol-1-yl）-N-（2，2，3，3，3-pentafluoropropyl）-acetamide］于脑胶质瘤患者，结果表明，该显像剂的摄取程度与不良预后相关，但目前仍还没有比18F-FMISO更好的乏氧显像剂。脑胶质瘤的准确诊断对于患者选择最佳治疗方案及改善预后具有重要作用，其诊断及分级金标准是组织病理学诊断，但该方法只能以手术后的标本为病理检测材料，不能在术前无创地进行分析。

而PET是一种无创的分子显像方法，尽管MRI在胶质瘤显像中仍是必不可少，但由于MRI是以增强后肿瘤的强化程度作为分析依据，具有一定的片面性与局限性，而PET代谢显像在胶质瘤中的诊断与鉴别诊断的特异度及敏感度均较高，不同的代谢显像剂均具有各自不同的代谢与显像方式，可以从不同的代谢角度反映肿瘤组织细胞的代谢功能与变化，从分子水平展示胶质瘤的代谢过程，对于评估胶质瘤的恶性程度、侵袭性以及代谢等均具有重要的作用，这些信息不仅有利于治疗方案的制定，还有利于评估治疗效果以及判断预后，同时，有利于研究胶质瘤的发病机制。但是更多随机的以及前瞻性的多中心临床试验需要进一步证实不同代谢显像剂的诊断价值。

来源：崔艳艳,王敏,张赛,涂悦,王振国,刘洋.胶质瘤的正电子发射断层扫描代谢显像研究进展[J].中国医药,2019,14(08):1266-1269.

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