作者：于佳瑞，常惠，陈京京，李响等，黑龙江中医药大学，黑龙江中医药大学附属第一医院
多囊卵巢综合征（ＰＣＯＳ）是最常见的内分泌和 代谢紊乱之一，育龄妇女发病率为５％ ～１５％［ １］。 ＰＣＯＳ患者具有显著且多样的生殖、代谢和心理特 征，包括闭经或月经稀发、雄激素过多症、多囊卵巢 形态、抑郁及焦虑情绪等［ ２］。病理生理学结果显示 ＰＣＯＳ似乎是遗传易感性和环境因素的综合结果， 但是确切的病因仍然未知。最近有证据表明同型半 胱氨酸（Ｈｃ ｙ）浓度升高与 ＰＣＯＳ之间存在重要联 系［ ３］。Ｈｃ ｙ是在蛋氨酸循环期间形成的含硫氨基 酸［ ４］。高同型半胱氨酸血症（ＨＨｃ ｙ）被定义为同型 半胱氨酸水平＞１２．１４μｍｏｌ ／Ｌ［ ５］。Ｈｃ ｙ浓度升高 与ＰＣＯＳ的症状相关，而且 ＨＨｃｙ是生殖功能障碍的危险因素［ ６］。本文综述近年 Ｈｃｙ与 ＰＣＯＳ的相 关研究，旨在为ＰＣＯＳ临床诊断和治疗提供新的依 据和找到新的治疗靶点。
一、ＨＨｃ ｙ对ＰＣＯＳ的影响
１．ＨＨｃ ｙ与ＰＣＯＳ患者卵母细胞质量：卵泡液包括很多营养物质、酶和激素，在卵泡生长发育过程 中，为卵母细胞提供了特殊的内分泌营养环境。卵 泡液组成成分异常会影响卵母细胞的生长、发育、成 熟。卵泡液的生化特征可能影响卵母细胞的质量， 在受精和胚胎发育方面也发挥关键作用。Ｈｃ ｙ可 以通过主动运输通过细胞膜，卵泡液中超阈值的 Ｈｃｙ也会对卵母细胞产生细胞毒和基因毒作用，进 而降低卵母细胞质量及发育潜能，影响胚胎种植和 正常妊娠的维持［ ７］。有研究发现ＰＣＯＳ患者卵泡液 中 Ｈｃｙ水平显著高于非 ＰＣＯＳ患者［ ８］。ＰＣＯＳ患 者血浆和卵泡液高浓度 Ｈｃ ｙ可能是导致种植率降 低、流产率升高的重要因素之一。接受辅助生殖技 术治疗的ＰＣＯＳ患者的卵母细胞和胚胎质量与卵泡 液中 Ｈｃｙ水平有关。ＰＣＯＳ患者的平均获卵数显 著高于非ＰＣＯＳ患者（ Ｐ ＜０．００３），但非ＰＣＯＳ患者 的 临 床 妊 娠 率 （５０％）显 著 高 于 ＰＣＯＳ 患 者 （ ３３％） ［ ９］。此外，安萍等［１０］发现 ＰＣＯＳ患者不同 Ｈｃｙ浓度组之间的卵母细胞质量及胚胎参数存在 显著差异。同时，高浓度 Ｈｃ ｙ卵泡液的卵母细胞受 精率显著低于低浓度组，说明卵泡液中 Ｈｃ ｙ水平与 卵母细胞及胚胎质量呈负相关，卵泡液 Ｈｃ ｙ浓度在 卵母细胞发育和受精过程中发挥重要作用。在关于 卵泡液 Ｈｃｙ与卵母细胞参数关系的研究中发现卵 泡液 Ｈｃｙ水平与卵泡直径存在显著相关性。然而 目前没有研究表明适宜卵泡液的 Ｈｃ ｙ水平范围区 间。Ｈｃｙ水平增高会影响排卵周期，导致稀发排 卵，而 ＨＨｃ ｙ可能由叶酸、维生素 Ｂ６和维生素 Ｂ１２ 的营养缺乏引起，故Ｂ族维生素的摄入可以通过降 低 Ｈｃｙ水平改善排卵功能和生育能力［１１］。
２．ＨＨｃ ｙ与ＰＣＯＳ患者高雄激素血症（ＨＡ）： ＨＡ是ＰＣＯＳ的典型表现，也是导致 ＰＣＯＳ患者代 谢紊乱和肝脏脂肪变性的重要原因之一。血清总睾 酮水平升高是ＰＣＯＳ患者 ＨＨｃ ｙ的主要因素。ＨＡ 与 ＨＨｃ ｙ均可导致 ＰＣＯＳ患者远期心血管的风险 增加［ ５］。然而 Ｈｃｙ水平与 ＰＣＯＳ的生化特征如雄 激素水平、胰岛素抵抗之间的关系仍不明确。Ｍｅｎｇ 等［１２］发现ＰＣＯＳ患者 ＨＨｃ ｙ与肥胖程度、胰岛素抵 抗或 雄 激 素 水 平 无 关。二 甲 双 胍 治 疗 不 能 降 低 ＰＣＯＳ患者的 Ｈｃ ｙ水平。ＨＡ 和 ＨＨｃ ｙ可能会破 坏 ＰＣＯＳ 患者体内脂质平衡。Ｍｏｎｄａｌ等［１３］通过ＨＨｃ ｙ实验大鼠模型验证 ＨＡ 和 Ｈｃ ｙ对体内脂质 平衡途径ＰＣＳＫ９／ＬＤＬＲ的影响，实验发现 Ｈｃ ｙ与 睾酮一起产生累积效应，共同促进ＰＣＳＫ９的表达并降低ＬＤＬＲ水平，促成了血脂异常的状态。在 Ｈｃ ｙ 和雄激素的综合影响下，ＨＡ 表现显著。ＨＨｃｙ可 以直接调节脂质代谢诱导血脂异常，还可以促进 ＨＡ，从而放大 ＨＨｃ ｙ在血脂异常中的作用。ＨＡ 是ＰＣＯＳ心血管疾病的独立影响因素，合并 ＨＨｃｙ 会进一步加重心血管疾病的患病风险［１３］。因此， ＨＡ和／或 ＨＨｃ ｙ的预防和治疗可以降低 ＰＣＯＳ女 性患心血管疾病的风险。
３．ＨＨｃ ｙ与 ＰＣＯＳ患者胰岛素抵抗（ＩＲ）：ＩＲ 是ＰＣＯＳ的主要特征。ＩＲ 与２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ） 和心血管疾病的发病率、死亡率增加相关，ＩＲ 也是 肥胖的独立影响因素。Ｈｃｙ水平是 ＰＣＯＳ患者ＩＲ 的影响因素之一，二者之间相互作用，ＩＲ 使 ＰＣＯＳ 患者中 Ｈｃｙ浓度升高诱发 ＨＨｃ ｙ ［ １４］。胰岛素抑制 肝胱硫醚β合成酶活性，增加血清 Ｈｃｙ。Ｈｃ ｙ浓度 因ＩＲ、血脂异常和血糖控制不良而升高［１５］。ＨＨｃｙ 加重ＩＲ程度，尤其是在高血压合并 ＨＨｃ ｙ的患者 中，增加了他们患心血管疾病及中风的风险［１６］。ＨＨｃ ｙ与ＩＲ能增加氧化应激反应导致内皮功能障 碍，引发高血压和动脉粥样硬化慢性低度炎症，是 ＰＣＯＳ患者ＩＲ 的发病机制之一。ＰＣＯＳ 患者中，Ｈｃ ｙ水平升高的患者外周血中ＣＤ１４＋ ＋ＣＤ１６＋ 炎性 单核细胞数量增加，说明ＰＣＯＳ患者的 ＨＨｃ ｙ和ＩＲ 相关［１７］。尽管 ＰＣＯＳ 患者存在高雄激素血症和 ＩＲ，但是青春期ＰＣＯＳ患者没有发现血管结构和功 能的恶化。二甲双胍治疗可改善激素、代谢、炎症和 血压，保护ＰＣＯＳ患者不发生血管改变，从而延缓疾 病的进展［１８］。还有部分研究显示 ＰＣＯＳ患者 Ｈｃｙ 水平与ＩＲ、肥胖程度或雄激素水平无关，二甲双胍 治疗并不能降低 ＰＣＯＳ患者的 Ｈｃｙ水平，尤其是 ＢＭＩ＞２５ｋｇ／ｍ２ 的 女 性［１２，１９］。大 部 分 研 究 显 示 ＰＣＯＳ患者的 Ｈｃ ｙ水平较高，但并未阐明 Ｈｃ ｙ水平 升高与ＰＣＯＳ妇女生化特征之间的关系，这将限制Ｈｃ ｙ水平在ＰＣＯＳ诊断和治疗中的应用。
二、ＨＨｃ ｙ对ＰＣＯＳ并发症的影响
１．ＨＨｃ ｙ与 ＰＣＯＳ 患 者 流 产、复 发 性 流 产 （ ＲＰＬ）：Ｈｃｙ是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程的中间 产物，可以导致血管损伤的含硫氨基酸，引发动脉粥 样硬化以及血栓栓塞性疾病。（ １）ＨＨｃ ｙ可诱导妊 娠期妇女血管内皮细胞产生并激活促凝血因子，表 现为多种促凝血、血栓素底蜕膜、胎盘绒毛血栓形 成，导致胎盘梗死灶引发流产；（ ２）ＨＨｃｙ可能导致 血管损害，影响子宫母胎界面的血流和血管完整性，进而影响子宫内膜容受性。此外，Ｈｃ ｙ自身氧化作 用以及参与脂质氧化的过程对胚胎产生直接毒性， 也是增加 ＰＣＯＳ患者早期妊娠丢失风险的重要原 因［２０］。研究也证实，妊娠丢失的妇女中 Ｈｃ ｙ水平显 著高于正常妊娠妇女，在反复早期先兆流产的妇女 中更为明显［２１］。ＰＣＯＳ患者血浆 Ｈｃ ｙ水平较正常 妊娠妇女显著升高［２２］。遗传性血栓性缺损和总 Ｈｃｙ水平升高或这两种病理条件的结合是引发 ＲＰＬ的重要发病因素［２３］。由此可见，Ｈｃ ｙ水平与 ＰＣＯＳ并发先兆流产密切相关，ＨＨｃ ｙ是 ＲＰＬ的独 立高危因素。如果合并血黏度增高及血小板聚集增 高，在临床上制定治疗方案时多建议给予抗栓治疗。Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔ ｙ等［２４］用阿司匹林联合低分子肝素治疗 １９１例 ＨＨｃ ｙ、ＩＲ 及肥胖的 ＲＰＬ再次妊娠的患者， 结果显示流产率降低６６．８４％，其中 ＨＨｃ ｙ患者获 益最多。中西医结合在治疗ＰＣＯＳ患者先兆流产方 面疗效显著，其改善妊娠结局的机制可能是通过调 节 Ｈｃ ｙ浓度，进而缓解患者的血栓前状态来实现 的［２５］。此外，补充叶酸、维生素Ｂ６和Ｂ１２以及低分 子肝素在改善 ＨＨｃ ｙ妇女妊娠结局中也具有一定 作用［２６］。临 床 上 监 测 Ｈｃ ｙ 对 于 高 流 产 风 险 的 ＰＣＯＳ妇女是必要的，但是还需进一步大样本的前 瞻性研究来证实并评估补充维生素和／或抗凝治疗 在预防 ＨＨｃ ｙ妇女流产、ＲＰＬ，进而改善其最终妊 娠结局的有效性和安全性。
２．ＨＨｃｙ与 ＰＣＯＳ 患者心血管疾病 （ＣＶＤ）： ＰＣＯＳ患者远期患 ＣＶＤ 的风险增加，然而，ＰＣＯＳ 在ＣＶＤ事件中的独立作用仍然未知［２７］。Ｈｃ ｙ水平 增高是心、脑及外周血管病变的独立危险因素，也是 一种潜在的ＣＶＤ因素。Ｈｃｙ是一种血管损伤性氨 基酸，在分子水平上，能诱导炎性细胞因子表达增 加，改变一氧化氮生物利用度，导致氧化应激、细胞 凋亡激活和甲基化缺陷等细胞功能障碍。ＰＣＯＳ中 氧化 应 激 的 调 节 可 能 解 释 其 与 ＣＶＤ 之 间 的 关 系［２８］。Ｈｃｙ的代谢产物可以与 ＬＤＬ －胆固醇结合产 生泡沫细胞和动脉粥样硬化斑块。在还原的高半胱 氨酸氧化过程中形成的自由基可能直接损伤内皮细 胞。Ｃ反应蛋白、Ｈｃ ｙ和炎性生物标志物均可诱导 氧化应激（ＯＳ），参与血管炎症和冠状动脉疾病。Ｃ 反应蛋白和 Ｈｃｙ这两种炎症生物标志物与 ＰＣＯＳ 组中的白细胞端粒长度（ＬＴＬ）呈负相关，Ｈｃｙ水平 升高与动脉粥样硬化患者的 ＬＴＬ 缩短有关［２９ －３０］。ＨＨｃ ｙ与动脉粥样硬化、血栓栓塞性疾病以及高胰岛素血症的风险增加相关，ＨＨｃ ｙ诱导的ＩＲ可能是 造成冠状动脉内皮损害的原因。因此，伴ＩＲ 的 ＰＣＯＳ患者并发 ＣＶＤ 的风险更大。ＰＣＯＳ患者容 易并发代谢综合征，例如碳水化合物代谢紊乱、肥胖、 高血压和血脂异常，而这些又是 ＣＶＤ的危险因素。 ＰＣＯＳ患者血清 Ｈｃ ｙ浓度增加，虽然作为 ＰＣＯＳ的 决定性因素仍有争议，但其对于诊断心脑血管疾病 有较高的敏感性，通过监测 Ｈｃ ｙ水平治疗并预防 ＰＣＯＳ患者ＣＶＤ并发症有重要意义［３１］。
３．ＨＨｃ ｙ与 ＰＣＯＳ患者肥胖、糖尿病的影响： 肥胖被认为是ＰＣＯＳ患者并发 ＣＶＤ的原因。腹部 肥胖通 过 释 放 促 炎 细 胞 因 子 在 ＩＲ 中 起 重 要 作 用［３２］。ＰＣＯＳ患者与 Ｔ２ＤＭ、肥胖、高血压、脂质障 碍和动脉粥样硬化的高发病率和高死亡率相关［３３］。 Ｍａｌｅｅｄｈｕ等［３４］研究发现平均血清 Ｈｃ ｙ水平在ＰＣＯＳ 病例中显著增加，与正常组和对照组相比，在肥胖组 中 Ｈｃ ｙ水平更高。Ｈｃ ｙ与体重指数和腰围的增加 成正比。Ｅｌｃｉ等［３５］在比较肥胖和非肥胖 ＰＣＯＳ心 脏病风险标记物的临床试验中发现肥胖和非肥胖 ＰＣＯＳ患者血 Ｈｃ ｙ、血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）等 标记物水平显著升高，肥胖 ＰＣＯＳ组较其他组升高 更明显。毫无疑问，肥胖加重了大多数 ＰＣＯＳ患者 的临床、激素和代谢异常。伴血清 Ｈｃ ｙ水平较高的 患者，代谢异常更为普遍。此外，高血糖本身促进 ＰＣＯＳ患者中的活性氧（ＲＯＳ）生成。当破坏性ＲＯＳ 失去生理抗氧化剂的浓度时，氧化应激就会发生，由 此直接刺激雄激素过多症并引起广泛的细胞损伤、 ＤＮＡ 损伤和／或细胞凋亡，ＰＣＯＳ妇女的总血清抗 氧化水平受到损害，减少了身体对抗氧化环境的防 御［２８，３３］。Ｔ２ＤＭ 是一种氧化应激疾病，维生素 Ｂ１２ 和叶酸缺乏与糖尿病患者的氧化应激、Ｈｃ ｙ的升高 有关［３６］。Ｈｃ ｙ参与糖尿病的动脉粥样硬化过程。 较高水平的 Ｈｃ ｙ会导致糖尿病相关的 ＣＶＤ、肾病 和视网膜病，并对内皮有不利影响［３７ －３８］。与非糖尿 病患者相比，Ｈｃｙ水平在 Ｔ２ＤＭ 患者中更高，而在 Ｔ１ＤＭ 中发现其升高或低于正常值［３９］。通过饮食 控制、运动和补充维生素 Ｂ６、Ｂ１２和叶酸来减轻体 重，可以预防动脉粥样硬化并发症［１７］。富含单不饱 和脂肪、 ω － ３ －多不饱和脂肪酸、复合碳水化合物和膳 食纤维的地中海饮食也有降低 Ｈｃ ｙ水平的作用。
三、小结
总之，ＰＣＯＳ与高雄激素血症、胰岛素抵抗、肥 胖、氧化应激、血脂异常等多种因素相关。这些因素受到 Ｈｃｙ水平的影响，可能导致ＰＣＯＳ患者远期并 发症如不良妊娠结局、心血管疾病、妊娠糖尿病的发 病风险增加。ＨＨｃ ｙ与胰岛素抵抗、高雄激素血症、 肥胖的相关性，可能是ＰＣＯＳ患者并发心血管疾病、 糖尿病的部分原因。卵泡液中的高 Ｈｃｙ水平及其 干扰子宫内膜血流和血管完整性而损害着床，也是 导致稀发排卵和先兆流产的原因之一。实际上，异 常的 Ｈｃｙ状态不一定是由单一因素引起的，它通常 是综合效应的结果，如年龄、性别、营养以及基因变 异。需要进一步的研究来阐明 Ｈｃ ｙ在人类生殖中 的作用及这些因素之间的相互作用机制，旨在更好 地治疗 ＰＣＯＳ，并预防短期和长期并发症。ＰＣＯＳ 患者在常规治疗纠正其内分泌紊乱及促排卵治疗的 同时，还应积极处理 Ｈｃ ｙ在内的代谢异常，以降低 患者远期心血管疾病、代谢综合征等并发症发生率， 提高患者的卵母细胞发育潜能、增加种植率，避免不 良妊娠结局。
参考文献略。
来源：于佳瑞，常惠，陈京京，李响等，同型半胱氨酸在多囊卵巢综合征中的研究进展，生殖医学杂志，2020,29（1）。
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
