作者：罗宁，吴娟，李厚轩，南京大学医学院附属口腔医院

糖原贮积病（glycogen storage disease，GSD）是一组因糖原分解或合成酶缺陷引起的遗传代谢病，其发病率约为1/25 000~1/20 000。根据所缺乏的酶不同，GSD可分为12种亚型，除Ⅸ型是伴X连锁遗传外，其余均为常染色体隐性遗传；其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅺ型主要累及肝脏，Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型主要累及肌肉，而与牙周相关的亚型是GSDⅠb型。

1. GSDⅠb型的发病机制及临床表现

GSDⅠ型是因葡萄糖-6-磷酸酶缺陷所致，发病率约为1/100 000，约占GSD发病率的25%。葡萄糖-6-磷酸酶由葡萄糖-6-磷酸酶催化亚单位（glucose-6-phosphate catalytic subunit，G6PC）和葡萄糖-6-磷酸转位酶（glucose-6-phosphate transporter，G6PT ）2种内质网相关膜蛋白组成。G6PT将葡萄糖-6-磷酸（glucose 6-phosphate，G6P）从细胞浆和内质网膜间隔转运到内质网腔内，之后由位于内质网腔内的活性位点G6PC催化，分解为葡萄糖和磷酸盐，在糖原合成和分解中起重要作用。

G6PC可分为G6Pase-α和G6Pase-β，G6Pase-α主要表达于肝脏、肾脏和肠道，单独G6Pase-α基因突变导致罹患GSDⅠa型，使酶在内质网腔不能对G6P进行催化，造成以血糖">低血糖、肝和肾中糖原过度积累以及代谢血清谱异常为特征的代谢紊乱，具体临床表现为空腹低血糖、肝肿大、肾肿大、高脂血症、高尿酸血症、高乳酸血症、鼻出血、出血倾向和生长发育迟缓。

未经治疗的GSDⅠa型长期并发症包括身材矮小、骨质疏松症、痛风、肺动脉高压、胰腺炎等，甚至具有患肝部腺瘤和恶性肿瘤、肾功能衰竭的风险。G6Pase-β广泛表达于所有细胞，仅有G6Pase-β基因突变不会引起糖稳态受损，但可导致严重先天性中性粒细胞减少综合征。G6PT 基因（或SLC37A4 基因）突变导致GSDⅠb型的发生，约占GSDⅠ型发病率的20%，发病率约为1/500 000。

SLC37A4 基因在肝脏、肾脏、十二指肠、小肠等中普遍表达，其突变可导致G6PT 缺乏或功能异常，不能完成对G6P 的转运。GSDⅠb型除了有与GSDⅠa型相似的临床特征外，同时还能引起以中性粒细胞减少和髓系功能障碍为特征的免疫紊乱，具体临床表现为口腔和肠道黏膜溃疡、反复细菌感染、炎症性肠病、自身免疫性甲状腺疾病、甲状腺功能减退、生长激素缺乏、自身免疫性重症肌无力等。

关于GSDⅠb 型的口腔临床表现，既往文献报道的症状有龋病、牙齿迟萌、牙齿发育异常、复发性口腔溃疡、念珠菌病、牙龈炎、牙周炎、牙龈出血、牙龈增生、牙龈瘤等。然而，Duplan等就GSD是否增加龋病发生率做了一顶研究，对60例不同类型GSD患儿口腔临床表现进行分析发现，GSD患儿与正常人相比龋病的发生率并未增加，特别是受益于当前营养治疗的患儿；而牙齿迟萌和牙齿发育异常发生的风险在所有类型的GSD中都有增加。

GSDⅠb型引起中性粒细胞减少及功能障碍的机制随着对G6PT/G6Pase-β复合物功能研究的深入逐渐得以揭示。新的证据表明，G6PT/G6Pase-β复合物在中性粒细胞的内质网腔内产生一定量的内源性葡萄糖，并且这种内源性葡萄糖对于维持正常中性粒细胞的稳态和功能是必不可少的。G6PT/G6Pase-β复合物的两者中任何一种缺陷都会使中性粒细胞内质网应激和内源性凋亡增加；同时，GSDⅠb型的中性粒细胞在葡萄糖摄取方面受损，细胞内G6P水平降低，能量代谢也可能受损。这些影响导致GSDⅠb型患者中性粒细胞数目减少，剩余中性粒细胞表现为运动障碍、趋化性和钙动员异常、呼吸爆发以及吞噬活性降低。但为什么通过G6PT/G6Pase-β复合物产生的内源性葡萄糖对于维持正常中性粒细胞功能是至关重要的，以及G6PT缺乏影响中性粒细胞功能的分子机制尚待阐明，现有的研究还未很好地解答。

SLC37A4 基因位于染色体11q23，长约5.3 kb，含9个外显子，编码429个氨基酸。迄今为止，文献报道发现的SLC37A4 基因致病突变有96种，大部分是错义突变，其次为剪切异常、小片段缺失、插入、置换及大片段缺失等。

SLC37A4 基因突变有明显的地域、种族差异，各个地区的突变位点不同。19%~21%的高加索混血人和29%的德国人的突变为p.Gly339Cys；27%~31%的高加索混血人及32%的德国人的突变为c.1042_1043delCT；37%~50%的日本人突变为p.Trp118Arg。至今所报道的中国人SLC37A4 基因突变共有16种，包括错义突变8种、剪切突变2种、无义突变1种、移码突变1种和缺失突变4种，其中错义突变以p.Gly149 Glu 和p.Pro191Leu 最为常见，分别占28.9%和26.7%。

关于基因型与表型的相关性，在目前研究中，有些携带有害G6PT 基因突变的患者未表现出中性粒细胞减少或频繁感染。在我国的一项针对GSDⅠb患者15例家系的研究中发现，同样基因型患者的感染程度大不相同。虽然这类患者很少，但确实表明可能存在其他酶类补偿体内低水平表达的G6PT。目前，GSDⅠb型的基因型与临床表型的关系尚不明确。

2. GSDⅠb型的诊断

患者若有以下临床、实验室和组织病理学特征，提示可能患有GSDⅠb型，若要确诊，则需基因检测或肝脏活检。

2.1 提示诊断

临床表现为低血糖、肝肿大、生长发育迟缓和反复感染（GSDⅠb型患者也可能无反复感染症状）等。实验室检查结果为：（1）低血糖症，空腹血糖浓度< 3.33 mmol/L；（2）乳酸性酸中毒，血乳酸>2.5 mmol/L；（3）高尿酸血症，血尿酸> 297.5 μmol/L；（4）高脂血症，甘油三酯> 6.5 mmol/L、胆固醇>5.2 mmol/L；（5）胰高血糖素或肾上腺素激发试验，很少或根本未引起血糖浓度的增加，但两者都显著增加血清乳酸浓度；（6）中性粒细胞计数减少，需注意的是，中性粒细胞减少也可见于GSDⅠa型，且1岁以内GSDⅠb型患儿的中性粒细胞计数有可能是正常的。病理检查结果为由糖原和脂肪所致的肝细胞扩张，且并未纤维化。与其他主要累及肝脏的GSD（尤其是GSDⅢ型和GSDⅨ型）相比，糖原正常或仅略有增加。由于肝活检具有侵入性，因此仅在不能用分子遗传学检测做出诊断的情况下进行。

2.2 确定诊断

GSDⅠb型是通过基因检测发现SLC3A4 中的双等位基因致病性突变或肝脏G6PT酶缺乏来确诊的。

3. GSDⅠb型的临床管理

GSDⅠb型的治疗应由熟悉GSD患者长期管理相关医学问题的团队协作完成。团队至少应包括熟悉GSDⅠb型多系统性质的代谢专家、营养学家、卫生保健提供者（护士、遗传顾问、医生助理等）、社会医务工作者和心理学家等。

3.1 胃肠营养方面的建议

维持血糖≥3.9 mmol/L对实现良好的代谢控制很重要，应避免低血糖以及血糖波动。对于婴儿和儿童来说，在6~12个月时可加入生鲜玉米淀粉作为食物，避免禁食超过3~4 h，进食应该少量多次，避免或限制蔗糖、果糖和半乳糖的摄入，对于GSDⅠb型患儿应谨慎行G管置入手术。

对于青少年和成人来说，避免禁食超过5~6 h，不轻易改变玉米淀粉的品牌，若改变则需监测血糖。生长发育期尤其需要定期监测血糖，良好的血糖控制可改善GSDⅠb 型患者的代谢后遗症。食物营养比例分布大概为60%~70%的碳水化合物、10%~15%的蛋白质、10%~15%的脂肪，由于饮食的限制，多种维生素和钙需额外补充。

3.2 肝脏问题处理的建议

肝损伤的监测：每6 ~12个月检测血清谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、白蛋白、胆红素、凝血酶原时间国际标准化比值（PT-INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、肌酐等。肝腺瘤及肝癌的监测：对于16岁以下的患儿，在诊断后每12~24个月做肝脏超声检查。一旦超声检测到腺瘤，应进行腹部CT和MRI对比检查，根据实验室和临床结果在6~12个月或更长时间后复查。

16岁以上的患者每隔6 ~12个月进行静脉造影的肝脏CT或MRI，监测肝腺瘤及肝癌。腺瘤突然增大、数量突然增加或血管增加，可能与肝癌的转化有关，而血清甲胎蛋白（AFP）和癌胚抗原（CEA）不能预测肝癌。经皮注射乙醇、射频消融和部分肝脏切除是治疗肝腺瘤的方法，这些方法都无效时可考虑肝移植。

3.3 肾脏诊疗的建议

肾脏监测：定期进行尿常规、血尿酸、血电解质、肌酐检测等。10岁后应定期做肾脏超声，以监测肾脏大小、结石">肾结石等。当饮食疗法不能使血尿酸浓度完全正常时，可使用别嘌呤醇来预防痛风。补充枸橼酸可能有助于预防或改善肾结石和尿路结石。血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利）可用于治疗微量白蛋白尿。肾移植可用于终末期肾病患者。

3.4 血液诊疗的建议

人粒细胞集落刺激因子（human granulocyte colony stimulating factor，hGCSF）可用于治疗中性粒细胞减少的GSDⅠb型患者，特别是患者已有反复感染或小肠结肠炎等情况。为避免脾肿大、脾功能亢进、肝肿大、骨痛加重，hG-CSF应使用最低有效剂量。hG-CSF应从每天或隔天皮下注射0.5~1.0 μg/kg开始，剂量应以大约2周的间隔逐步增加，直到中性粒细胞计数超过（0.5~1.0）× 109 /L。

研究发现，长期应用hG-CSF治疗可能导致患者并发骨髓异常增生综合征或急性髓性白血病的风险增加，这可能是由于骨髓应激增加导致端粒缩短。同时近年来有病例报道发现，高剂量hG-CSF治疗的GSDⅠb型患者口腔表现为外周巨细胞肉芽肿性的牙龈增生、牙龈瘤，并伴随严重的牙周破坏，是否因hG-CSF的细胞生长刺激作用导致尚未被证明。接受hG-CSF治疗的患者，应大约每3个月进行1次血细胞计数检查，并评估血液中是否存在原始粒细胞。除非患者的血细胞计数发生异常变化，否则不建议进行骨髓检查。在进行肝脏检查（如超声、CT或MRI）时都应包括脾脏大小的测量以监测脾肿大。

3.5 心血管诊疗的建议

从婴儿期开始检测血压，维持血脂水平在正常范围内，以防止动脉粥样硬化和胰腺炎；从10岁开始定期做超声心动图检查，以筛查肺动脉高压。若有提示性的临床症状，每3年或更短的时间进行复查。

3.6 口腔诊疗的建议

频繁的富含碳水化合物的饮食会使唾液pH值长期在临界值5.5以下，从而导致龋病的发生。中性粒细胞减少大大增加了牙周病的风险，而患者本身的出血倾向使口腔治疗更加困难。所以，从小良好的口腔卫生养成、定期的口腔检查和专业的牙菌斑清除可有效降低患龋病和牙周病的风险。牙龈健康可最大限度地减少口腔科手术出血的风险。由于患者有出血倾向，若在行下牙槽神经阻滞麻醉时出血，血液可能进入颌下区域和纵隔，压迫患者的气道，因此局部浸润麻醉优于下牙槽神经阻滞麻醉。外科手术需考虑患者发生出血和代谢失衡（低血糖和高乳酸血症）的风险，在术前、术中、术后必须维持血糖水平（10%葡萄糖的静脉滴注），并应避免使用含乳酸盐的溶液，如乳酸林格液。口腔医生应为各种可能性和并发症做好准备。

3.7 妇产科方面的建议

由于雌激素可使腺瘤形成的风险增加，建议GSDⅠb型患者避免将其作为口服避孕药使用。GSDⅠb型患者具有发生感染的风险，因此建议避免放置宫内节育环。孕激素类避孕药存在使骨矿物质密度降低的风险，使用此类药物需进行监测。妊娠期间必须停止使用血管紧张素转换酶抑制剂、别嘌呤醇和降脂药物等。

来源：罗宁,吴娟,李厚轩.与牙周相关的糖原贮积病Ⅰb型研究进展[J].中国实用口腔科杂志,2019(05):271-274.

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