作者：徐宇轩， 范卫新，南京医科大学第一附属医院皮肤性病科

雄激素性秃发（androgenitic alopecia, AGA）是目 前临床上最常见的一种脱发类型。 其具体发病机制目 前仍然不完全清楚，多认为与雄激素的代谢有关。雄激 素及其代谢产物与毛囊细胞中雄激素受体（androgen receptor, AR）特异性结合后，调控毛囊细胞的基因转 录及蛋白表达，影响毛发的生长与脱落。 因此，AR 在 AGA 的发病中发挥着至关重要的作用，本文就 AR 与 AGA 发病及治疗的相关性研究进展作一综述。

1 AR 的基因结构及转录和翻译

1.1 AR 的基因结构 AR 是一个大小为 110 kD 的配体依赖的核受体， 其基因由 8 个外显子和 7 个内含子组成， 位于 X 染色 体 q11-q12 号上[1]。AR 序列由 3 个基本的功能区组成： ①N-末端转录激活区（N-terminal domain, NTD）（部分 外显子 1）；②中心 DNA 结合区（DNA-binding domain， DBD）（外显子 2 和 3）； ③羧基端配体结合区 （ligandbinding domain, LBD）（外显子 4 至部分外显子 8）。 DBD 与 LBD 之间通过一段铰链区（hinge region）相连 接（图 1）。 其中，NTD 区是变异最大的，该区域中有 3 种较为常见的基因多态性：（CAG）n、（GGN）n 以及 StuI 酶切位点。 而 DBD 和 LBD 均属于高度保守的区域。 DBD 上有两个锌指结构， 使其能识别特定的DNA 序 列。 在基础状态下，LBD 还允许 AR 和胞质中的热休克 蛋白（HSP）物理连接，同时 LBD 本身与 AR 的 N-末端 相互作用，稳定了 AR 与雄激素的结合状态[2]。

1.2 影响 AR 转录和翻译的调控因子在 AR 基因转录为 AR 信使 RNA （messenger RNA, mRNA）及翻译成核受体蛋白的过程中，受到很 多共激活子和抑制子的调控。 共激活子主要影响 AR 转录过程中的以下方面：①招募激活子；②作用于信 号转换和转录激活子抑制蛋白家族；③肌动蛋白结合 蛋白；④介导配体和受体结合稳定性；⑤影响 AR 核质转运；⑥影响染色质的重组等[3]。 抑制子则通过：① 抑制与 AR DNA 结合或核转位；②召集组蛋白去乙酰 化酶来抑制核心组蛋白的乙酰化；③干扰 AR 与其激 活子的相互作用；④干扰 N-末端和 C 末端结构；⑤作 为 AR 调节子支架；⑥其他机制等[4]。

2 雄激素与 AR 蛋白的结合

睾酮是一种亲脂性的激素，可以自由渗透细胞膜 进入细胞质。 在细胞质内 5α-还原酶的作用下，睾酮 被转化为效能更强的二氢睾酮 （dihydrotestosterone, DHT）。 当雄激素配体与AR 结合时，使得原本在细胞 质中的 AR 与热休克蛋白（heat shock protein, HSP） 解离，构象发生改变，暴露出核定位信号（nuclear lo－ calization signal, NLS）区，配体-AR 复合物转位进入 细胞核，该复合物与特定的雄激素调控基因启动子上 的 AR 反应元件（androgen receptor element, ARE）结合，以一种 DNA 依赖的结合模式，介导转录和翻译的 进行[5]。 近来发现雄激素与AR 结合后，还可以通过一 种非 DNA 依赖结合的模式发挥调控作用，这种模式可 在数秒至数分钟内快速激活细胞内第二信使， 促发细 胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein ki－ nases, ERK）、Akt （又称蛋白激酶 B, protein kinase B）、 丝裂原活化蛋白激酶 （mitogen activated protein kinase, MAPK）等信号级联反应[6-7]。该调控机制目前已 在骨细胞、成骨细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞中得 到证实。 但是在毛囊中具体是如何通过这种方式调控 后续基因的转录和表达，仍有待进一步验证。关于雄激 素在与 AR 特异性结合后启动的下游信号通路在程美 和杨文信[8]的综述中已被总结。

图 1 雄激素受体结构模式图

3 AR 与 AGA 发病的相关性

3.1 AR 基因多态性与 AGA 患者易感性的关系 AR 基因多态性中最常见的是位于外显子1 上的 两段三核苷酸重复序列， 分别被记为 （CAG）n 和 （GGN）n。 其中，（CAG）n （rs4045402） 是指（CAG）n CAA 序列，编码多聚谷氨酰胺链，（GGN）n（rs3138869） 是指 3GGG（GGT）2（GGC）n，编码多聚甘氨酸链。 CAG 和 GGC 重复次数在不同的种族中存在差异， 非洲人 CAG 重复次数为 18～20，高加索人及亚洲人CAG 的重 复次数更高，分别为 21、22（高加索）[9]和 23（亚洲）[1011]。 而 GGC 的重复次数研究则较少，一项体外试验认 为 GGC 重复次数为 23 时的转录活性高于重复数小于 或大于 23 的转录活性[12]。 不同的重复次数对AR 蛋白 的转录活性产生不同的影响。 第三种常见的多态性是 AR 非编码区的单核苷酸多态性 （single nucleotide polymorphisms, SNP）。 在以上 3 种基因多态性中，Chamberlain 等[13]认为 （CAG）n 重复次数增加后， 无论是在小鼠还是在人类 中都会使 AR 的转录活性呈线性下降，反之，重复次数 的降低则会增加AR 的转录活性。 对于这些基因多态 性与 AGA 的关系研究中，1998 年时 Sawaya 等[14]在共 48 例男性和 60 例女性高加索、 非裔美国人以及西班 牙人中通过聚合酶链式反应 （polymerase chain reac－ tion, PCR）技术检测血液中的AR 基因发现，CAG 重 复长度与 AGA 的发病呈负相关， 即 CAG 长度越短的 个体，患 AGA 的几率越大。 但此现象存在种族或性别 的差异，Rui 等[15]发现在汉族女性型秃发（female pat－ tern hair loss, FPHL）患者中，无论是短的或长的CAG 重复长度均与 FPHL 无相关性，表明 CAG 重复序列可 能不是汉族人 FPHL 的易感基因标志。 Hillmer 等[16]的研究表明编码外显子1 上的多聚 甘氨酸的 GGN 重复序列与 AGA 发病显著相关，而CAG 重复则与 AGA 发病不相关。 但是，Ellis 等[17]将研 究对象扩大至 1200 例高加索父子时，发现 GGN 重复 次数的增加并不会使得对 AGA 易感性的增加，相反， 他们认为外显子 1 上的 SNP （rs6152）（即在三核苷酸 的第三个碱基上由腺嘌呤突变成鸟嘌呤 （记为 G> A）），才是 AGA 发生的易感因素。 并且他们发现在这 1200 例高加索男性中，AR 基因中的 Stu I （一种限制 性内切酶酶切位点） 多态性在年轻的秃发男性中占 98.1%， 老年秃发男性中占92.3%， 而在非秃发男性 中，只有 76.6%。 Hayes 等[18]以及另一项 Meta 分析[19]也 证实了这种 Stu I 增加了 AGA 的易感性。 此外，还有一些研究证实在 AR 基因上下游的调 控区基因中还存在其他一些 SNP 与 AGA 的易感性相 关，如 rs5919324[20]、rs12558842[21]。 总之，目前 AR 的哪 一种基因多态性造成了 AGA 的发病目前仍是存在争 议的，将来对于不同种族和人群中的大规模基因检测 仍有待进一步研究。

3.2 AR 基因转录调控子对AGA 患者发病的影响 在AGA 发病过程中，还受到一些 AR 转录因子调 控的影响。 ①TWIST1：TWIST1（twist family basic he－ lix-loop-helix transcription factor 1） 是毛乳头标志性 基因，是位于常染色体7p21.1 上的，在非秃发区和秃 发区均表达，Twist1（蛋白）原本在毛囊生长期向退行 期转化过程中发挥着重要作用。 Chew 等[22]发现 AGA 患者的秃发区与非秃发区相比， 除了 AR 水平上调 外，TWIST1 水平也上调。 他们发现 TWIST1 除了通过 与组蛋白去乙酰化酶 4 （histone deacetylase 4, HDAC4）结合，抑制基因转录，还与 AR 启动子区域的 E-box 结合，导致 AR 表达的上调，从而增加了头顶部 秃发区毛发对雄激素的敏感性，促进毛囊微型化以及 毛发的脱落。 ②启动子甲基化：DNA 甲基化是指在甲 基转移酶的催化下，DNA 5' 端的 CpG 岛的胞嘧啶碱 基被选择性地添加共价甲基，这种修饰常会导致基因 的失活，降低蛋白的表达。 Cobb 等[23]发现 AGA 患者枕 部头皮 AR 的甲基化现象较秃发区头皮多，AR 表达 下降，减少了雄激素对枕部头皮的刺激，避免了枕部 毛发的脱落。

3.3 AGA 患者头皮不同部位的AR 蛋白表达差异

3.3.1 定位差异 关于 AR 表达在毛囊中的哪些部 位，目前仍然是有争议的。 Kariya 等[24]、Pelletier 等[25]及 Thornton 等[26]均认为 AR 仅表达于毛乳头，而不表达于 外毛根鞘、 毛球部等表皮细胞成分中。 但是早在1993 年时，Liang 等[27]就通过免疫组化发现，AR 表达于外 毛根鞘、毛球部的表皮中，而在基因水平上，Asada 等 [28]将毛囊分成 5 个部分：毛乳头、毛囊下部结缔组织 鞘、环绕毛乳头的基质部分（包含有基质细胞）、毛囊上部表皮成分（包含了毛干、内外毛根鞘）、以及毛囊上 部结缔组织鞘， 他们发现 AR mRNA 表达于毛囊的真 皮及表皮成分细胞中， 并且他们认为这些结论的相悖 可能与各实验室检测AR 时使用的定位抗体的特性不 同有关。

3.3.2 含量差异 通常认为， 额顶部秃发区 AR 蛋白 较枕部非秃发区含量高[29-31]。 Richeti 等[32]发现在 FPHL 患者中， 额顶部 AR mRNA 含量明显高于枕部，AR 蛋 白的表达在 FPHL 患者组中表现出了与其核苷酸序列 中（CAG）n 重复数负相关的关系。 而 Asada 等[28]对 12 例进行整形手术或者良性肿瘤切除手术的男性 AGA 患者进行了实验， 他们发现在秃发区和非秃发区的毛 乳头中，AR mRNA 的含量并没有显著性的差异。 这表 明 AR 基因在翻译为蛋白质的过程中可能经历了复杂 的调控和修饰。

4 AR 对 AGA 发病机制的调控

4.1 AR 负调控 Wnt/β-catenin（连环素）信号通路 毛囊隆突部存在大量的表皮干细胞， 这群干细胞 的子代向皮脂腺或者毛囊迁移分化的过程受到 Wnt/ β-连环素， 信号通路的调节。 其经典的模式表现为 Wnt 蛋白与它们的膜受体结合后，激发一种级联反应， 导致细胞质内 β-连环素的积聚，随后，β-连环素被转 移至细胞核中，与 Lef/Tcf（Lymphoid enhancer factor/T cell factors，淋巴样增强因子/T 细胞因子）家族的 N 末 端互相作用，使毛乳头细胞处于生长期中。 Wnt/β-连 环素受 AR 负调控的影响，Kitagawa 等[33]认为这个通路 是以一种雄激素依赖模式，通过抑制 Lef/Tcf 介导转录 过程来实现的。 Leiro’s 等[34]则认为在 AR 信号通路中， 糖原激酶 3β（glycogen synthase kinase-3β, GSK-3β） 发挥着核心作用：GSK-3β 通过磷酸化 β-连环素的 N 末端，使其发生降解，当雄激素与 AR 结合后，增强了 GSK-3β 的活性，抑制了该信号通路。 该实验组还发现 [35]， 雄激素/AR 复合物是因为破坏了 Wnt 信号通路的 激动剂（Wnt10b）和拮抗剂（DKK-1）之间的平衡，使毛 囊干细胞的分化受抑制，从而导致了 AGA 的发病。 总 之，AR 与 Wnt/β-连环素信号通路之间的关系错综复 杂，参与其中的细胞因子仍需进一步研究。

4.2 AR 与早衰及 DNA 损伤 细胞的早衰通常被认为是在遭遇亚致死性的打击 后，出现的衰老的表现，通常会在形态和功能上均发生 改变。 最近的一项研究表明[36]，秃发区的毛乳头细胞经 历了早衰，该区域细胞中与早衰相关的 β-半乳糖苷酶 （β-galactosidase, SA β-gal）以及 p16INK4a 蛋白表达 均增高（此 2 种物质均是氧化应激和DNA 损伤的标志 物）。 Yang 等[37]在此理论基础上发现当暴露于雄激素时，非秃发区前额以及过渡区头皮毛囊的毛乳头细胞 会发生早衰。 过表达 AR 则促进了雄激素介导的早 衰，并且这与 p16INK4a 上调有关，当敲除 AR 后可减 轻雄激素的这种作用。 这种雄激素/AR 介导的 DNA 损伤—p16INK4a 轴在 AGA 发病中有着重要作用，它 也为治疗 AGA 提供了新的靶点。

4.3 AR 与氧化应激 AGA 患者的毛乳头细胞 （dermal papillae cell, DPC）经历了与 p16INK4a 相关的早衰，表明来自于秃 发区的 DPC 对环境压力较非秃发区更敏感， 而氧化 应激又是早衰的一个主要促发因素。因此，通过 Upton 等[38]的研究发现氧化应激对AGA 的发病也有重要影 响， 秃发区 DPC 表现出较非秃发区更低的氧化应激 能力，产生的过氧化氢酶及总谷胱甘肽较高。 他们在 常氧浓度（21%O2）和低氧浓度（2%O2）下分别处理秃 发区和非秃发区的DPC 发现，仅在 21%氧气条件下， DHT 与 AR 结合后可刺激转化生长因子β（transform－ ing growth factor, TGF-β）的分泌，而正常情况下，真 皮下的氧浓度是在1%～5%的。 进一步表明，氧化应激 在雄激素作用下的AGA 中是重要的组成成分。 在 2% 的 O2 浓度下，DHT 显著减少了秃发区和非秃发区 TGF-β 的分泌。 因此，雄激素/AR 复合物与氧化应激 导致 AGA 发病机制也是息息相关的。 但是是否该复 合物可调节基因表达的过程仍有待进一步实验研究。

4.4 AR 与前列腺素 D2 Garza 等[39]认为，前列腺素 D2（prostaglandin D2, PGD2）是毛发生长的抑制剂，可导致小鼠皮肤毛囊的 微型化，最终导致小鼠体毛的脱落。 这种作用是通过 PGD2 受体的 G 蛋白偶联受体中实现的。 PGD2 促进 了毛发退行期的发生，缩短毛发长度，导致休止期毛 囊的增加以及毛囊的微型化。 AR 与 PGD2 有密不可 分的关系，Jeong 等[40]发现， PGD2 通过 PGD2 受体影 响人毛乳头细胞（human Dermal papilla cells, hDPC） 稳定性，抑制它的生长，刺激 AR 的表达同时可以增 强 AKT 的信号，在 AGA 的发生发展中发挥作用。

5 AGA 患者常用的治疗药物与 AR 之间的相关性

 目前 FDA 唯一批准的治疗 AGA 的 2 种药物：非 那雄胺和米诺地尔。 这 2 种药物是可以长期每天使用 的， 近来发现 AGA 患者的 AR 与这两种药物的敏感 性及可能出现的不良反应等有相关性。

5.1 AGA 患者非那雄胺治疗疗效与 AR 基因的关系 非那雄胺是一种5α-还原酶抑制剂，它通过抑制 血清中睾酮转化为活性更强的 DHT 来减轻 DHT 诱 导的毛囊微型化等作用。 通常被推荐给男性AGA 患 者服用。Sato 等[41]发现（CAG）n 重复<24 的男性对非那雄胺较为敏感， Keene 等[42]对 13 例绝经后女性也使用 了非那雄胺（1 mg/d）治疗 FPHL 时，发现 CAG 重复次 数<24 的女性对非那雄胺的反应也明显高于重复次 数≥24 的女性。 而对于另两种基因多态性与疗效的关 系目前缺少这方面的研究。

A：为 AR-LBD 复合物模式图，绿色带状模型为AR-LBD 复合物，DHT 位于该结构的口袋中，而米诺 地尔位于 α8 和 α11 形成螺旋线的凹槽中； B：图中显示米诺地尔位于AR 功能区 AF-2 的对面位置 图 2 雄激素受体与米诺地尔结合位点模式图
 

5.2 AGA 患者出现非那雄胺后症状与AR 基因及蛋 白的关系 非那雄胺在临床上的使用过程中， 可能会出现性 欲低下，勃起功能障碍，性高潮降低等性功能障碍现象 [43]，同时可能出现抑郁情绪[44]等，这些不良反应在停用 非那雄胺半年后仍不消失， 被称为非那雄胺后症状 （post-finasteride syndrome, PFS）。 Cauci 等[45]对 AR 的 外显子 1 上的三核苷酸（CAG 及 GGN）序列重复数进 行了检测，发现几乎所有短重复的CAG（9～19）均报告 有性欲的严重降低。 在非那雄胺使用后出现皮肤干燥 的症状中，表现出一个 U 形曲线，即短重复（9～19）以 及长重复（25～37）的 CAG 均较中等重复患者出现皮肤 干燥的频率低。 皮肤干燥可能是与AR 活性降低有关。 AMS（the aging male symptom scale, AMS）量表中，中 等长度的 GGN（23）较短重复 GGN（<23）者有更高的对 睡眠的需求，而在情绪低下，身体疲惫和缺乏活力等方 面，中等长度的 GGN（23）较长 GGN（>23）者更严重。 对于 PFS 常表现为与性功能相关的研究中，一项免疫组 化[46]对 8 例 PFS 患者与健康男性进行了对比，发现 PFS 患者的包皮表皮细胞以及间质细胞内 AR 水平增加。

5.3 AGA 患者使用米诺地尔外用治疗与 AR 相关的机制米诺地尔是一种ATP 敏感的钾通道开放剂[47]，通 常认为它可以通过促进头皮局部血管增生、影响前列 腺素代谢、刺激毛囊上皮细胞的增殖等作用，从而抑 制毛发脱落。 Hsu 等[48]近来发现米诺地尔抑制了 AR 阳性的 LNCaP 细胞 （一种雄激素敏感的前列腺癌细 胞）的生长（图 2），其机制与米诺地尔可以螯合在AR 的一个正常存在的凹槽内有关， 这个凹槽位于 LBD 上转录激活功能区-2（activation function-1, AF-2）的 对面，因此它是与 AR 共激活子相互作用的一个可能 位点。 米诺地尔通过占据这个凹槽，不仅阻碍 AR 激 活子的部分连接作用，还降低了 AR 的稳定性，从而 干扰 AR 的转录，减少 AR 表达。 米诺地尔-AR-LBD 共结晶体的模型也为 AGA 以及其他 AR 通路相关的 疾病的药物治疗提供了进一步发展的可能。

5.4 其他通过抑制 AR 信号通路治疗 AGA 的药物 根据《中国雄激素性秃发诊疗指南》[49]，除以上 2 种常用治疗 AGA 药物外， 针对尤其是高雄激素血症 的 FPHL 患者，抗雄激素治疗也是可选的。 这就涉及 两种主要药物， 分别为： 螺内酯和环丙孕酮（cypro－ terone acetate, CPA）。 它们均对 DHT 与 AR 的结合有 抑制作用。 单用抗雄激素药物可以减轻毛发色素减退 同时增加毛发密度。 此外，近年来还发现某些中草药 及其提取物与 AR 也相关，例如：黄芩提取物及它的 活性复合物（黄芩苷）可抑制人毛乳头细胞中雄激素/ AR 复合物的核转移， 同时还促进了人毛乳头细胞的增殖， 这就意味着黄芩提取物及黄芩苷是可以增加 毛囊中毛乳头细胞的数量，介导毛发生长，同时延长 AGA 患者毛发原本被缩短的生长期的[50]。 在基因层 面上，Dugour 等[51]提出，可以通过利用反义寡核苷酸 （antisense oligonucleotides） 以及小干扰 RNA（small interfering RNA, siRNA）使得 AR 的基因“沉默”，以 降低 AR mRNA 和 AR 蛋白的表达， 在人毛乳头细 胞中得到成功体现。 这种治疗技术也为将来在基因 层面解决 AGA 发病提供了新的治疗思路。

综上所述，AR 基因的转录、 翻译及 AR 蛋白的 调控和修饰等各个过程与 AGA 的发病和治疗都息 息相关。 但就目前来说，许多研究结果仍存在一定的 争议，尤其是在基因、遗传层面。 如何更简便有效地 衡量 AR 在局部头皮毛发中的分布及作用，探索出头 皮局部外用的 AR 抑制剂， 将对 AGA 的治疗提供另 一条新的方法。

参考文献略。

来源：徐宇轩， 范卫新等，雄激素受体与雄激素性秃发相关性研究进展[J],临床皮肤科杂志，2019，48（9）：572-576.

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