作者：哈尔滨医科大学附属第四医院（吴迪，刘彬）；哈尔滨医科大学（许凤燕，孙亮，唐旭东，JPP Kumal，毛东升，李怡萱，吴树亮）
外伤性脑损伤（Traumatic brain injury，TBI）是导致人类伤残与死亡的主要原因之一，其治疗难度大、并发症多，给社会带来了巨大的经济及医疗负担。许多研究表明，TBI多年后可诱发一系列神经退行性疾病，
TBI能够直接损伤脑组织而促进β淀粉样蛋白（Amyloidβ，Aβ）及tau蛋白在脑内的沉积或干扰Aβ及tau蛋白的清除；除原发损伤外，TBI还能够诱发中枢神经系统炎症反应，从而形成继发损伤，促进AD病理的形成。另外，某些遗传因素在TBI诱发AD的过程中同样起到重要的作用。本研究就TBI诱发AD相关Aβ及tau蛋白病理的机制做出综述，并对AD的治疗前景做出展望。TBI是一种严重致残、致死的脑部外伤性疾病，导致TBI的因素众多，其中常见的因素包括交通事故、竞技体育运动（拳击、橄榄球等）、坠伤、服军役（战伤）等。
据估计，全球每年约有6900万人遭受脑损伤所带来的痛苦，给患者及其家庭乃至社会带来不便；同时TBI患者的治疗、康复、护理等方面都是一笔不菲的花销，由此给家庭及社会带来巨大经济负担。尽管现代医学发展迅速，但TBI患者的急性期治疗以及远期康复效果仍然不十分理想，并且研究者发现TBI数年后能够继发一系列神经退行性疾病，AD就是其中之一。AD是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，同时也是导致痴呆最常见的原因。我国是一个痴呆大国，痴呆患者数量逐年增长，AD严重影响了患者的生活质量，并且尚无特效药物治疗，加之AD患者的护理难度之大，这些都为社会造成了巨大的经济负担。
尽管AD治疗难度很大，但研究者们仍然在为攻克AD做着不懈的努力，并且也取得了一些可喜的成绩，故AD的治疗仍然是当今人口老龄化时代一个亟待解决的问题。近年来，业界对TBI是否为AD的诱因开展了许多研究，结果表明TBI可能是非家族性AD发病的危险因素之一，并且TBI能够加速AD病理的形成；然而亦有文章表明TBI或许不是AD的危险因素。TBI所致AD病理改变的机制至今仍不完全明确。
1.TBI可能是AD诱因的客观证据
研究人员通过对患者的观察发现TBI与AD之间可能存在联系。1928年Martland发现在拳击运动员中常常会表现出一些神经系统症状。Raul等人报道了1例年轻的TBI后痴呆患者，其尸检结果显示脑内存在类似于AD病理的神经退行性改变。尽管我们不能仅仅通过单一的TBI病史来认定AD的病因，但通过病理研究或许能揭示TBI与AD之间的联系。在接下来的几十年内研究者们分别从临床和
Hayes等人的研究显示，相对于没有TBI病史的AD高危遗传因素个体而言，曾有轻度TBI的个体，其大脑AD易感区皮层厚度显著下降；Plassman等人对二战老兵进行临床研究，发现中－重度TBI能够显著增加AD 及痴呆的发病率；一项以人群为基础的研究显示，65岁前曾罹患TBI的患者，AD发病平均时间较无TBI病史患者显著提前；TBI伴有
基础实验同样得到了类似结论，TBI能够加速AD小鼠海马内Aβ的沉积，并且能够促进tau蛋白的
2.TBI诱发AD的病理机制
AD的病理主要围绕Aβ与tau蛋白展开，Aβ与tau蛋白的产生、沉积与清除都关乎AD的发生。TBI发生后脑内正常结构遭到破坏，可能会影响Aβ与tau蛋白在脑内的代谢，从而促进了AD的发生；同时某些遗传因素又可能是AD发病的高危因素。另外，TBI与AD都存在中枢神经系统的慢性炎性反应。上述都可能成为TBI诱发AD的病理机制，下面将对以上内容展开详述。
2.1 TBI后Aβ及tau蛋白分子的堆积促进了AD病理的发生
淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein，APP）基因是一种在进化过程中高度保守的基因，其在神经系统的发育、神经细胞的增殖与分化以及神经细胞损伤与修复中起着重要的作用。TBI可以导致神经系统的轴索与实质不同程度的损伤，而APP又主要表达于神经细胞的轴突上，这可能导致大量的APP在损伤部位的积聚，并循β分泌酶代谢途径生成大量Aβ，为老年斑的形成提供了丰富的原料。有实验证实，当神经系统受到损伤后早期就可观察到损伤动物脑内APP基因表达水平及APP分子含量的增加。同时，TBI能够导致损伤同侧的脑组织β分泌酶的表达在短时间内上调，这也为Aβ的产生提供便利。
Washington等人利用AD模型鼠TBI实验证实，在损伤的第1 d，脑内可溶及不可溶性Aβ水平都有不同程度的一过性升高，基本于伤后第3 d回落至正常水平，以上Aβ在脑内随时间的变化规律也与Blasko等人所证实的β分泌酶活性变化的时间规律相一致。与此同时，轴索中含有的大量的微管蛋白同样会因TBI而破坏。TBI导致脑局部组织缺血坏死，细胞膜稳定性下降，累及细胞骨架的微管蛋白而导致tau蛋白从微管蛋白上脱落，从而引发tau蛋白的错误折叠、过度磷酸化等病理变化。
2.2 TBI后ApoEε4基因对Aβ和tau蛋白代谢的影响
ApoE主要功能为调节人体脂质平衡，在中枢神经系统内ApoE主要表达于小胶质细胞及星形胶质细胞上，并通过ApoE受体为神经细胞提供胆固醇。ApoE包含ε2、ε3与ε4三种亚型，其中ApoEε4与AD发病关系最为密切。业已证实，脂化的ApoE能够促进Aβ的清除，但ApoEε4对Aβ的清除能力弱于其他两型，这为携带有ApoEε4基因的人群AD发病风险增高奠定了基础。一项以TBI老兵为研究对象的实验结果显示，相对于不携带ApoEε4基因的个体来说，携带该基因的个体认知功能更差；动物实验同样证实了携带ApoEε4基因的转基因小鼠TBI后脑内Aβ沉积量更多，并且沉积的Aβ不能被药物所诱生的ApoEε4 所清除。
ApoE 的功能接受三磷酸
近年来的研究成果同样提示ApoEε4基因同样能够影响tau蛋白的代谢，从而促进神经退行性疾病的发生，Rachel等人的实验证实，TBI后携带有ApoEε4基因的AD小鼠海马CA1区tau蛋白的总量显著高于携带ApoEε2与ApoEε3基因的小鼠。以上结果证实了ApoEε4能够同时影响Aβ与tau蛋白的代谢过程，并且ApoE基因的多样性以及相关基因的表达量的差异可能使得个体对TBI的反应及预后不尽相同。
总之，TBI可能是携带ApoEε4基因的个体患AD的始动因素，同时也提示了ApoEε4基因亚型可能对携带者个体的智能减退起到推动作用。然而，ApoEε4是如何在tau蛋白病理中发挥作用的，并且是否会加重TBI后tau蛋白磷酸化，仍需要大量实验证实。
2.3 TBI后神经炎性改变与AD的关系
TBI与AD脑内都存在神经炎性反应，在TBI急性期脑内即有小胶质细胞的激活伴有促炎因子的释放，并可持续存在数年。然而，TBI所诱发的神经炎性改变是否会促进AD病理的发生或者加速AD病理的进程仍不十分清楚。小胶质细胞在AD的疾病进程中起着十分重要的作用，一方面它可以被脑内的Aβ活化，并将Aβ吞噬，从而延缓Aβ的沉积；另一方面小胶质细胞的持久激活将导致大量促炎因子的释放，从而导致中枢神经系统炎性改变，形成继发损伤。
小胶质细胞作为脑内的免疫细胞，只在其表面表达的髓细胞触发受体2（Triggering receptor expressed onmyeloid cells 2，TREM2）影响着其存活、增生、感知及识别配体的功能，并能够调节脑内Aβ的沉积。虽然TREM2不直接参与小胶质细胞对Aβ的吞噬与降解，但当TREM2基因发生突变时将影响其与脂质配体的识别，从而影响小胶质细胞对Aβ的处理，促进老年斑的形成。
TREM2在TBI中少有研究，Saber等人利用TREM2缺陷小鼠证实，TBI急性期TREM2缺陷促进了病灶处炎细胞的活性，然而在TBI的慢性期TREM2缺陷能够延缓海马萎缩及认知功能的减退。这表明TREM2也可能是一把“双刃剑”，通常情况下TBI后脑内TREM2的表达量增加，但在AD伴有TBI的背景下TREM2缺陷或突变是否会加速AD病程发展仍有待于进一步研究。星形胶质细胞在中枢神经系统中主要起到信息传递、损伤修复、物质代谢及维持血脑屏障稳定等作用。在损伤刺激下星形胶质细胞将被持续活化，从而导致神经氧化应激损伤、脑水肿、血脑屏障破坏、Aβ沉积等病理改变。水通道蛋白4（Aquaporin 4，AＱP4）表达在星形胶质细胞表面，其能将例如可溶性的Aβ等代谢废物通过脑部类淋巴系统排出。
TBI将导致AＱP4在星形胶质细胞的表面异常分布，损害了脑部类淋巴系统，从而引起Aβ与tau蛋白在脑内的沉积。在神经炎性改变过程中，促炎因子释放同样十分重要。在TBI急性期年轻AD小鼠脑内小胶质细胞活性、脑内炎性因子白介素－1β、白介素－6及肿瘤坏死因子的释放以及脑内Aβ沉积量都有显著增加。AD患者血浆内抑制炎症反应的白介素－10水平普遍高于对照组，并且与脑内Aβ沉积正相关，说明了AD患者脑内存在着炎性反应，且Aβ沉积水平与炎性反应的程度相一致。
另外，抑制肿瘤坏死因子－α能够减轻AD 模型动物脑内的Aβ沉积及神经元纤维缠结。在AD的病理改变中同样存在着由Aβ导致的中枢神经系统炎性反应，这种炎性反应能够激活更多的小胶质细胞，由此引发更重的炎性反应，加重AD病理改变。类似的，TBI同样能够引发中枢神经系统炎性反应，这可能是TBI诱发或加重AD病理的机制之一。
2.4 TBI后其他相关机制促进AD病理形成
TBI所造成的血管损伤将会导致损伤区域的出血及低灌注，由此造成脑缺血及缺氧损害，导致神经功能损害，并且能够上调β分泌酶的活性，从而促进了Aβ的产生与堆积；脑缺血性损害同样能够改变tau蛋白基因的表达，并且促进tau蛋白在海马区域的沉积。故TBI造成的血管损伤可能是AD病理形成的一种诱因。
3.总结与展望
TBI给患者及家庭乃至社会带来了巨大的经济与医疗负担，并且现有医疗手段对TBI的治疗及患者的预后并不理想，严重TBI的患者尽管通过及时抢救及治疗能够挽回生命，但在TBI远期仍有可能继发例如AD这样的神经退行性疾病，同样影响着患者的生活质量。TBI与AD之间的关系至今仍不十分明确，尽管大量基础及临床实验证实了TBI是AD发病的危险因素之一，并且现有研究证实TBI诱发AD的相关机制纷繁复杂，但仍有部分研究不支持这样的观点。所以，有必要进一步了解TBI对脑内例如Aβ及tau蛋白等这类能够导致神经退行性疾病的分子代谢的影响，并且试图通过药物等方式干涉这些过程，从而达到预防类似AD等神经退行性疾病的发生，减少TBI患者认知障碍等症状，从而提高TBI患者生存质量。
近年来随着人们对AD认识的不断深入，人们尝试着从不同角度寻找AD的病因，并且针对AD的药物研究也不断的展开，并取得可喜的成就。大量研究结果表明AD可以由种种因素所诱发，并且有可能通过某种靶点治疗。相似的，揭示TBI诱发AD可能的机制加深了我们对例如AD这类的神经退行性疾病的发病的认识，同时为我们预防TBI后AD的发生提供了一系列可能的靶点，并且为提高TBI患者生活质量提供可能的治疗策略。
来源：吴迪,许凤燕,孙亮,唐旭东,JPP Kumal,毛东升,李怡萱,吴树亮,刘彬.外伤性脑损伤诱发阿尔茨海默病的相关机制研究进展[J].卒中与神经疾病,2019,26(03):381-384.
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