作者：薛萌

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在临床工作中，我们经常会被颅内动脉瘤的患者问到：“医生，为什么我脑子里长动脉瘤，而别人没有？”究竟原因几何，下面我们将逐步揭开颅内动脉瘤形成的神秘面纱。

概述

颅内动脉瘤（IA）是颅内动脉异常改变而产生的血管局限性扩张，呈囊状、梭状或任一形状。它的发病率为0.4%～6%，颅内动脉瘤破裂的发生率为1%～2%。遗传、环境、年龄、性别、高血压、脂质代谢障碍、动脉粥样硬化等多种因素均能促进动脉瘤的形成与发展。

遗传

IA的发病与某些遗传性结缔组织病密切相关。如常染色体显性遗传性多囊肾（ADPKD）、马方综合征（MFS）、Ehlers-Danlos综合征（EDS）Ⅳ型、神经纤维瘤病（NF）Ⅰ型、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、弹力纤维性假黄瘤等均可导致IA形成。

常染色体显性多囊肾病(ADPKD)是一种常见的累及多系统的单基因遗传病，(约800-1000人中有一人发病)，以肾囊肿扩大和肾功能进行性恶化为特征,肾外表现主要包括高血压，多囊肝和颅内动脉瘤。与正常人群比较，ADPKD 患颅内动脉瘤的危险性显著增加，流行病学调查约为8%，是正常人5倍左右。与ADPKD发病密切相关的两种基因是多囊蛋白（PKD）1和PKD2，它们中的有害突变引起ADPKD通常与IA共存，即使IA患者中没有发现ADPKD，它的基因也是易感基因[1]。

马方综合征是一种常染色体显性遗传的结缔组织遗传缺陷疾病，人群发病率约为1/5000。以往的观点认为ＭＦＳ只累及眼、骨骼及心血管系统，但近年来随着对该疾病研究的深入，研究者发现该疾病会累及全身各个系统，并且随着患者年龄的增长，系统症状会逐渐显现。MFS的病因是负责编码fibrillin-1（FBN-1）的第15 号染色体上基因突变。FBN-1是一种糖蛋白，可调控弹性蛋白的表达，因此可以影响到动脉壁的弹性和完整性，引起弹性纤维破裂，导致动脉瘤形成[2]。

Ehlers-Danlos综合征（EDS）Ⅳ型发病率约为1/25000。EDS Ⅳ型不到EDS患者的4%，是最为严重的一种类型。主要临床表现为易挫伤，皮肤菲薄，皮下静脉清晰可见；特征性面容（鼻部皮肤呈颗粒状改变，手、足有老年特征）；易发生血管、子宫或肠管破裂。血管破裂为主要死亡原因；子宫或肠管破裂为其危险并发症。该病的发病原因是负责编码Ⅲ型胶原的2q31～2q32的基因（COL3A1）突变，这种胶原是组成弹性组织主要部分，在动脉上分布较多，导致动脉脆性增加，会降低动脉壁的弹性，导致IA的形成。

神经纤维瘤病（NF）是由于基因缺陷导致神经嵴细胞发育异常而引起多系统损害的常染色体显性遗传病。根据临床表现和基因定位，可将NF分为神经纤维瘤病Ⅰ型（NFⅠ）和Ⅱ型（NFⅡ）。NFⅠ主要特征为皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤，外显率高，基因位于染色体17q11.2。患病率为3 /10万，50%－70%有家族遗传史，30%－50%为散发病例，新突变率为1 /10000，为大多数单基因遗传病的 100倍。负责编码神经纤维素的基因（NF1）发生突变。神经纤维素中的三磷酸鸟甘激活蛋白(GAP)功能域与细胞中的微管相结合，通过影响微管功能来调控血管结缔组织，导致血管壁薄弱，因此，NF-1患者易导致IA的发展和破裂[3]。

α1-抗胰蛋白酶缺乏症是一种全身性疾病，不仅以肺和肝脏病变为特征，而且也以脂膜炎，肾小球肾炎和血管炎为特征。与α1-抗胰蛋白酶缺乏症有关的血管病可以引起主动脉瘤、内脏动脉瘤、颅内动脉瘤、自发性颅外动脉夹层动脉瘤和动脉纤维肌性的发育不良。主要是在第14号染色体上的α1-抗胰蛋白酶的基因缺乏，α1-抗胰蛋白酶减少导致弹力蛋白和胶原蛋白产生不足，破坏动脉壁的完整性。动脉瘤动脉纤维肌肉发育不良及动脉夹层都与α1-抗胰蛋白酶缺乏有关。

弹力纤维假黄瘤是ABCC6基因突变导致结缔组织中弹性纤维断裂、钙化，并累及皮肤、眼和血管等隐性遗传性疾病。血管狭窄、闭塞和较少见的动脉瘤等疾病是该病在血管系统的主要表现。合并的颅内动脉瘤的部位常在海绵窦以上。

脑血管解剖及血流动力学

脑动脉系统及WILLS环常见的解剖异常如：双侧颅内动脉直径的显著差异，先天性缺如或发育不良，（如残存的三叉动脉、舌下动脉等）以及先天的脑血管疾病（如烟雾病、动静脉畸形等）等疾病，均可导致颅内动脉局部血流动力学发生改变。血流动力学因素包括壁面切应力、壁面切应力梯度、血流流速、瘤内涡流等。最具有代表性的是壁面切应力是流动的血流与血管内皮细胞表面摩擦产生的一种切应力，作用力的方向与血管壁平行，尤其是对动脉分叉处和弯曲动脉外侧壁的作用力最明显，被认为是血流动力学因素中颅内动脉瘤形成、发展和破裂的主要影响因素。

正常生理性的壁切应力在维持血管内皮细胞功能中起着重要作用，较为统一的观点是无论是高于正常的壁切应力还是低于正常的壁切应力，都会导致动脉壁的异常，引起动脉瘤的产生与发展。也有研究认为动脉分叉部的夹角偏离最适角度时，会增加血流对分叉部的冲击，从而导致分叉部血管壁的瘤化。Murrya[4]计算出了血管分叉部的夹角在75°－90°时为最佳角度。当血管分叉处的夹角明显偏离这个范围时，会增加动脉血流对分叉部的冲击，从而使分叉部出现瘤化。同时许多学者也提出载瘤动脉的直径以及血管的迂曲程度与动脉瘤的形成也是存在一定的关系。

高血压

高血压可能是通过损伤内皮细胞引起巨噬细胞介导并扩大炎症反应，诱导中膜层血管平滑肌细胞的退变、凋亡，引起弹力纤维的破坏变性、断裂和消失，使血管壁脆性增加并逐渐变薄，使动脉壁结构遭到破坏，同时导致高血流剪切力，最终引起受损血管壁局限性扩张而形成动脉瘤。

Kamitani等[5]也指出高血压和血流动力学异常在动脉瘤的病理学进程中是重要的诱发因素或辅助因素。Morimoto等[6]通过结扎小鼠一侧颈总动脉造成血流动力学异常，然后结扎双侧肾动脉后支和给予高盐饮食，引发小鼠高血压，就能成功制作成动物颅内动脉瘤模型。Lindgren等[7]回顾了Kuopio大学医院1995～2007年467例未破裂动脉瘤及1053例破裂动脉瘤患者，结果提示高血压患者动脉瘤发病率更高。

脂质代谢障碍和动脉粥样硬化

由于脂质代谢障碍是引发动脉粥样硬化的重要条件，故目前越来越多的研究认为，脂质代谢障碍不仅是动脉粥样硬化的危险因素，而且也与颅内动脉瘤的发生密切相关。

有研究发现，大多颅内动脉瘤患者瘤壁均伴有不同程度的动脉粥样硬化，同时颅内动脉瘤的大小与瘤壁动脉粥样硬化的程度有关。其机制为动脉粥样硬化导致血管内皮细胞破坏，功能发生障碍，产生大量细胞毒性因子，引起过氧化反应，同时引起巨噬细胞及其他炎症因子的聚集和浸润，引发炎症反应，最终破坏血管壁的弹力纤维和胶原纤维等，导致血管壁破坏和膨出[8]。Kosierkiewicz[9]对31 例脑动脉瘤进行了仔细的研究,他发现在所有的动脉瘤的瘤腔内均存在大小不等的动脉粥样斑块,对其进行免疫组化可见大量炎星细胞浸润,包括大量巨噬细胞和淋巴细胞。

性别

有研究称女性动脉瘤发病率明显高于男性，殷尚炯等对1814例动脉瘤患者的Meta分析也表明[10]，女性患多发性动脉瘤的风险为男性的1.92倍。可能是因为雌激素通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统引起血压异常，促进胶原纤维与弹力纤维崩解，减少血管壁结缔组织积蓄，使血管壁弹性降低而易发动脉瘤等。有研究认为雌激素介导的调节脑血管内环境稳定的缺乏可能是绝经和绝经后女性动脉瘤高发的重要因素。

也有学者从炎症反应、分子生物学方面研究颅内动脉瘤形成因素及发展过程，总之，颅内动脉瘤的形成是与多种因素相关的复杂病理过程。我们能在哪一步阻断颅内动脉瘤形成的级联反应，尚需更多的研究。

参考文献：

[1] Hirota K，Akagawa H，Onda H，et al．Association of rare nonsynonymous variantsin PKD1 and PKD2 with familial intracranial aneurysms in a Japanese population[J].JStroke Cerebrovasc Dis，2016，25(12): 2900-2906.

[2] Onetti Y，Meirelles T，Dantas AP，et al．NADPH oxidase 4 attenuates cerebral arterychanges during the progression of Marfan syndrome[J].Am J Physiol Heart CircPhysiol，2016，310 (9):H1081-1090.

[3] Tchernev G，Chokoeva AA，Wollina U，et al．Neurofibromatosis type 1 with massiveventricular polyposis: First report in the medical literature[J].Open AccessMaced J Med Sci，2018，6(1):71-73．

[4] Murray CD．The Physiological principle of minimum workapplier to the angle of branching of arteries[J].J Gen Physiol，1926，9（6）：835．

[5] Kamit ani H， Masuzaw a H ，Kanazaw a I，et al.Saccular cerebral aneurysm s in youngadults[J].Surg Neurol，2000，54(1):59-66.

[6] Morimoto M，Mryamoto S，Mizogu chi A，et al.Mouse model of cerebral aneu rysmexperimen tal induction by renal hypertension and local hemodynamic changes [J].Stroke，2002，33(7):1911-1915.

[7] Lindgren AE，Kurki MI，Annamaija R，et al.Hypertension predisposes to the formationof saccular intracranial aneurysms in 467 unruptured and 1053 ruptured patientsin Eastern Finland [ J].Ann Med，2014，46（3）：169-176.

[8] Liu Z, Zhao Y, Wei F, et al. Treatment withtelmisartan/rosuvastatin combination has a beneficial synergistic effect onameliorating Th17/Treg functional imbalance in hypertensive patients withcarotid

atherosclerosis[J]. Atherosclerosis，2014，233:291-299.

[9] Kosierkicwicz TA，FactorSM，Dickson DW．Immunoeytochemieal studies ofatherosclerotic lesion of

cerebral berry aneurysms[J]. NeuropatholExp Neurol，1994， 53（4）：399.

[10] 殷尚炯, 许百男.性别、吸烟和高血压与多发脑动脉瘤关系的Meta分析[ J] .军医进修学院院报，2004， 25(3):174-175.