作者：范滕滕（北京大学第六医院）

1. 广泛性焦虑障碍的概述

广泛性焦虑障碍（generalized anxiety disorder, GAD）的特征是多数时间存在难以控制的过度担心和焦虑，并导致显著的痛苦和功能受损。基于全美代表性样本的流行病学研究显示，GAD的终生患病率为5.1%～11.9%。针对欧洲流行病学研究的综述发现GAD的终生患病率为4.3%～5.9%。 2019年公布的中国精神障碍流行病学调查数据显示，焦虑障碍是国内患病率最高的精神障碍，而GAD是常见的焦虑障碍亚型。

GAD多在成年期起病，呈慢性病程，可导致患者社会功能显著受损、生活质量降低、医疗保健费用升高，造成巨大的社会疾病负担。 

2. 广泛性焦虑障碍的病因机制

2.1 遗传因素

遗传因素可能会增加GAD的易感性，但截止到目前为止双生子研究得出的数据并不一致。GAD与抑郁障碍有着类似的遗传因素。研究发现，GAD患者中5-羟色胺转运体基因连锁多态区的SS基因型出现频率更高。谷氨酸脱羧酶基因的两种亚型出现变异可能会增加个体对焦虑障碍（包括GAD）的易感性。

2.2 神经生化因素

与GAD发病密切相关的神经递质主要包括去甲肾上腺素、5-羟色胺（5-hydroxtryptamine, 5-HT）和γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid, GABA），相关研究大多规模较小、结果不一致或者可重复性不高。早期研究表明，GAD患者体内去甲肾上腺素代谢产物3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇和3-甲氧基-4-羟基扁桃酸的水平较正常人群显著升高。

2.3 神经影像学因素

针对GAD患者的功能影像研究发现，在枕叶、右后颞叶、额下回、颞下回、小脑和右额回的部分区域葡萄糖代谢相对增加，而在基底节葡萄糖代谢绝对降低；给予GAD患者抗焦虑药物治疗后，患者皮质表面、边缘系统和基底节的绝对代谢率降低，但葡萄糖代谢模式未恢复正常。

3. 药物治疗

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI）都能够有效治疗GAD。如果同时出现GAD和抑郁（常见共病），SSRI类药物可同时有效治疗GAD和重性抑郁。其他部分能有效治疗GAD的药物却不能有效治疗抑郁，如苯二氮䓬类或普瑞巴林。SSRI和SNRI类药物的副作用可影响患者的生存质量及服药依从性。因此，临床医生需在治疗初期预估并及时识别处理药物副作用。常见副作用包括性功能障碍、胃肠道不适（恶心或腹泻）、失眠及停药综合征等。

临床试验显示，阿扎哌隆类药物坦度螺酮和丁螺环酮能减轻GAD患者的焦虑症状，有效性与苯二氮䓬类药物相当，且无依赖的风险。通常认为该药通过部分激动5-HT1A自身受体而影响5-羟色胺能系统。坦度螺酮和丁螺环酮的起效时间比苯二氮䓬类药物略慢，与抗抑郁药物的平均起效时间（4周）相近。精神科医生主要将该药用作SSRI或SNRI治疗GAD时的增效治疗；值得关注的是，近年来很多临床医生开始尝试将其单药用于GAD的治疗。

普瑞巴林与安慰剂相比可有效治疗GAD。普瑞巴林可通过含α2-δ亚基的高电压激活性钙通道而抑制钙电流，但尚不清楚该机制与其对GAD的疗效间有何联系。该药于2006年在欧洲获准用于治疗焦虑。普瑞巴林的剂量范围是50-300mg/d，但许多GAD患者可能需要日剂量大于150mg，其常见副作用包括镇静和头晕等。普瑞巴林治疗也可能出现耐受、戒断反应及依赖，但患者耐受性通常比苯二氮䓬类药物更好。

临床实践表明苯二氮䓬类药物治疗GAD有效，通常可在数分钟至数小时内缓解情绪症状和躯体症状，然而，因担心药物依赖和耐受风险，目前该类药物的临床使用有逐渐减少的趋势。一项大型观察性研究针对美国GAD患者（无共病）的治疗，发现在苯二氮䓬类药物的使用减少，而抗抑郁药的使用增加。虽然应慎用苯二氮䓬类药物，并且要避免用于有物质使用障碍（substance use disorder, SUD）病史的患者，但临床工作中难以完全避免使用该类药物。它们可用于GAD的急性治疗、维持治疗或长期治疗，可作为单药治疗，或更常作为抗抑郁药物的辅助治疗。在GAD患者中，苯二氮䓬类药物最常用于在SSRI或SNRI类药物起效前控制焦虑和担心。该类药物可缓解SSRI或SNRI药物应用初期诱发的激越状态。一旦患者对SSRI和SNRI有反应，可逐渐减少苯二氮䓬类药物直至停药。对药物快速耐受者、不遵医嘱自行增加剂量者或给药间期出现戒断症状者，均不适合使用苯二氮䓬类药物长期治疗。

针对难治性GAD的潜在药物治疗方案可能需要使用第二代抗精神病药。多项随机对照临床试验支持非典型抗精神病药用于治疗GAD，可作为增效治疗方案的一部分。喹硫平已用于治疗GAD，但尚未得到美国FDA批准。第二代抗精神病药的主要副作用包括镇静、体重增加、血糖和血脂升高、锥体外系症状、迟发性运动障碍（tardive dyskinesia, TD）等。由于可能出现这些类型的不良反应，应在其他更安全的药物使用效果欠佳之后，再考虑使用非典型抗精神病药治疗难治性GAD。目前，此类药物常用于辅助SSRI或SNRI治疗。

2019年Lancet发表的一项纳入89项研究、超过25 000名广泛性焦虑障碍（GAD）患者的系统综述及网络meta分析显示，度洛西汀、普瑞巴林、文拉法辛及艾司西酞普兰针对GAD的疗效显著优于安慰剂，且可接受度相对较好，可作为GAD的一线治疗药物。相比于安慰剂，米氮平、舍曲林、氟西汀、丁螺环酮及阿戈美拉汀同样有效且耐受性良好，但样本量相对较小，可作为准一线推荐药物。

治疗时长方面，药物治疗GAD如果有效，则应持续至少12个月；若在停用有效药物后病情复发，可延长治疗时间。若在逐渐减量至停药期间出现2次复发，应考虑持续性的维持治疗。

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