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原发性干燥综合征(pSS)是一种进行性系统性自身免疫性疾病，主要影响女性，表现为泪腺和唾液腺等外分泌腺炎症性淋巴细胞浸润，导致组织破坏。临床表现为口干眼干、腮腺肿胀、严重疲劳、广泛的肌肉骨骼疼痛和多发性关节炎。其患病率估计为0.5%--4%，使其成为类风湿关节炎之后最常见的多系统自身免疫性疾病之一。除了眼干口干外，pSS还具有多种全身表现，包括多发性关节炎、自主神经功能障碍、胰腺炎、血管炎、肾受累、淋巴瘤、疲劳和肺受累等。

pSS的肺部受累表现多种多样，包括气道异常和肺间质病变(ILD)。与无肺受累的pSS患者相比，肺部受累患者的生活质量下降，死亡率增加。本文概述了pSS的肺部受累的机制、临床表现及管理。

pSS肺部受累的患病率

pSS的肺部受累表现多样，以气道疾病和ILD为主要表现。此外，症状的严重程度不同，这可能在一定程度上解释了该实体的报告患病率的广泛差异。据报道，pSS肺部疾病的患病率在9%-20%之间。然而，通过影像学和肺功能测试的综合评估，其患病率的估计显著增加(43-75%)，表明亚临床表现更为广泛。pSS患者的计算机断层扫描(CT)显示，多达34%- 50%的患者的肺发生了变化。在一项研究中，像ILD这样的肺部疾病的年发病率仅在诊断的1年内就被估计为10%，到5年后将增加到近20%。

pSS肺部受累的发病机制

遗传、环境和激素因素的复杂相互作用与肺PSS的发病机制有关。激活属于先天和后天免疫系统的几种生物途径，如I型和II型干扰素（IFN），异常T调节活性，增强辅助T细胞功能，具有生发中性形成的淋巴发生以及B细胞克隆扩增引起的异常B细胞活化（图1）。

图1 pSS肺部受累的发病机制

pSS肺部受累的临床表现

pSS的临床表现可以是非特异性的，患者可出现呼吸困难（62％）、咳嗽（54％）、咳痰（14％）、胸痛（11％）和/或发热（7％）。在一部分患者中，肺部受累可能是该疾病的最初表现，甚至可能在诊断之前。在一项包括77名新诊断的pSS患者的前瞻性研究中，13名患者（16.8％）将ILD作为首发症状。

pSS可影响大小气道和肺实质。患者还可能患有淋巴组织增生性疾病以及其他异常，如囊性病变。这些病变可以孤立存在或共存于同一患者体内。pSS肺病的预后因肺部受累类型而异。与ILD或淋巴样间质性肺炎相比，囊性病变通常具有良好的存活率和较少的并发症。

1.pSS中的气道疾病

小气道疾病是pSS中最常见的肺部疾病。气道受累可包括支气管扩张、细支气管炎和高反应性气道。pSS中支气管扩张的患病率高达10％，通常累及下叶（图2）。支气管扩张患者通常在诊断为pSS时年龄较大，与对照相比，食管裂孔疝发生率较高。此外，支气管扩张患者抗Ro / SS-A抗体的患病率较低，但抗平滑肌抗体（抗SMA）的存在增加。临床症状是可变的，可以是非特异性的；例如患者可能会抱怨干咳或孤立性呼吸困难。在极少数情况下，患者也可能因支气管扩张恶化而出现咯血。支气管扩张患者也有呼吸道感染和肺炎增加。

图2 一名44岁的女性原发性干燥综合征患者，CT扫描显示右下叶支气管扩张

高反应性气道是PSS气道病变的常见表现。一项前瞻性随访15例患者的小型研究发现，肺功能测试(PFT)参数如弥散能力(DLCO)、肺总容积(TLC)、强迫肺活量(FVC)、功能剩余能力(FRC)和呼气中流(FEF50) 下降，显示这些患者远端气道受累。

慢性阻塞性肺病(COPD)常见于pSS患者，包括既往无吸烟史的患者。这在一项51名pSS患者的研究中得到证实，其中30%从未吸烟的pSS患者符合慢性阻塞性肺病(COPD)标准。另一项包括41名pSS女性患者的研究也表明，在这一特定人群中，COPD的发病率很高。患者进行基线肺功能测试和高分辨率胸部CT扫描，并前瞻性随访11年。在基线时，7%的pSS患者被诊断为明确的或可疑的COPD。随访时，37%的pSS患者符合COPD标准。

2.间质性肺病

ILD患者的主要症状是咳嗽和呼吸短促。它似乎更常与抗SSA阳性、C3水平低、类风湿因子和C反应蛋白升高有关。肺间质疾病也有不同的表现形式，最常见的是NSIP(33%)，其次是UIP(23.8%)和LIP (9.5%)。有趣的是，与pSS和无ILD患者相比，ILD患者有更多的雷诺和胃肠道表现。与特发性肺纤维化(IPF)的UIP患者相比，UIP的pSS患者年龄较大，以女性为主，HRCT上纵隔淋巴结增大，支气管增厚。令人欣慰的是，与IPF患者相比，UIP pSS患者往往对免疫治疗有更好的反应，从而有更好的预后。

3.肺囊性病变

多达20%的干燥综合征患者患有囊性肺病。囊肿多为双侧，多位于肺中部，病程良性。大多数患者没有任何症状，也没有发展成特定的肺部疾病或淋巴增生性疾病。干燥患者的囊性肺疾病往往有增加的抗ssb抗体的患病率。

4.肺淋巴瘤

pSS与不同类型的淋巴瘤相关，包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)、边缘区B细胞淋巴瘤和黏膜相关淋巴组织(MALT)，后者可表现为咳嗽和缓慢进展性呼吸困难的症状。

pSS肺部受累的管理

pSS肺表现的治疗取决于受累类型。支气管扩张症患者可以用雾化高渗盐水治疗，以帮助分泌，并根据需要使用支气管扩张器。等渗盐水可以帮助改善pSS患者的喉咙干燥和发声。

皮质类固醇和其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环磷酰胺，已被研究用于结缔组织疾病相关的ILD，并显示有适度的益处。然而，这些研究的pSS患者数量非常少；目前还没有大型临床试验评估免疫抑制治疗pSS患者ILD的有效性。利妥昔单抗是一种与细胞表面蛋白CD20结合的嵌合体单克隆抗体，主要广泛表达于B细胞并引发B细胞死亡，在一项对10名患者进行的小规模开放标签研究中，对其治疗ILD进行了评估。患者接受利妥昔单抗治疗后随访6个月，报告DLCO、疲劳、气短、咳嗽等症状有所改善，CT表现也有改善。这是一个很有前景的研究，需要更多的患者和更长的随访时间来重复。

鉴于BAFF和B细胞在pSS发病机制中的重要作用，在pSS肺部受累患者中使用贝利木单抗（FDA批准的抗BAFF单克隆抗体）可能是有益的。此外，利妥昔单抗和贝利木单抗联合靶向B细胞治疗pSS目前正在探索中，可能考虑用于严重肺部受累的患者（试验NCT02631538）。

阿巴西普，一种调节T细胞共刺激的CTLA-4单克隆抗体，在pSS中显示出一些益处，其中淋巴细胞灶减少、局部T细胞和γ-球蛋白减少，并且可能对肺部pSS有益。

直接抑制炎症细胞因子可能对肺pSS也有潜在的好处。IL-17已被证明在pSS的发病机制中发挥重要作用。IL-6，另一种可归因于肺pSS的促炎细胞因子，目前正在进行RCTs研究其在pSS中的作用（NCT01782235）。

IFNs在pSS发病机制中起着重要作用，靶向IFNs可能对肺pSS有一定的治疗作用。Anifrolumab是一种单克隆阻断型IFN受体(IFNAR1)，目前正在SLE中进行评估，可能是一种潜在的用于肺pSS的药物。此外，通过使用JAK抑制剂，阻断IFN和其他促炎细胞因子的下游信号传递，可能有更广泛的益处。最近的证据表明，它也可能影响BAFF信号，从而调节B细胞的反应。

医脉通编译整理自：HASNI S A, Gupta S, Ferrada M. Pulmonary Manifestations of Primary Sjögren’s Syndrome: Underlying Immunological Mechanisms, Clinical Presentation and Management[J]. Frontiers in Immunology, 2019, 10: 1327.

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