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包括哌甲酯在内的兴奋剂类处方药是注意缺陷多动障碍（ADHD）的一线治疗药物。此类药物可间接激动多巴胺受体，升高前额叶皮层神经递质的细胞外浓度，促进神经信号传导，进而发挥治疗效应。

问题在于，突触多巴胺浓度的升高也与精神病性症状的发生相关；因此，一种常见的观点是，中枢兴奋剂类药物有诱发精神病性症状及障碍的潜力，尤其是那些既往有精神病发作史的年轻患者。药物不良反应报告似乎在一定程度上印证了这一点；一些医生认为，有精神病发作史的患者禁用兴奋剂类药物。

然而，相关不良事件报告可能受到了混杂因素的影响，如ADHD患者精神病风险的升高可能独立于使用兴奋剂类药物。此外，一项纳入了10项对照研究及17项非对照研究的Cochrane系统评价中，研究者也未能确认或排除哌甲酯与儿童青少年ADHD患者精神病性症状风险的相关性。

研究简介

在这一背景下，英国诺丁汉大学Chris Hollis及其合作者开展了一项队列研究，旨在探讨以下课题：相比于使用哌甲酯前，青少年及年轻成人在使用哌甲酯短期及中长期后发生精神病性事件的风险是否升高，尤其是既往有精神病史者。

图1 研究设计（Chris Hollis, et al. 2019）

本项研究使用了来自瑞典处方药登记处、瑞典全国患者登记处及全部人口登记处的观察性数据，这些登记处涵盖了瑞典全部人口性别、出生、死亡、移民、用药及精神病性事件相关的信息。研究者从中筛选出了2007年1月1日至2012年6月30日之间新使用哌甲酯治疗的12-30岁患者，采用自身对照设计（图1）比较了这些患者用药前12周（Period 2）及用药后12周（Period 3），以及用药1年前的12周时间段（Period 1）、用药前12周（Period 2）及用药1年后的12周时间段（Period 4）发生精神病性事件的风险。

研究中，“精神病性事件”定义为因符合ICD-10诊断标准的精神病发作而接受任何门诊或入院治疗。此外，研究者分别针对既往无精神病史及有精神病史者进行了分析。本项研究于6月17日在线发表于《柳叶刀 · 精神病学》（影响因子 15.233）。

研究结果

研究者从61 814名用药患者中筛选出23 898名（38.7%）符合入组标准的研究对象，其中女性9 729人（40.7%），开始使用哌甲酯的中位年龄为17岁（四分位距14-22），479人（2.0%）既往有精神病史。

如表1所示，主要分析中，对于有精神病史的患者而言，用药前12周与用药后12周的精神病性事件风险无显著差异（IRR 0.95, 95% CI 0.69-1.30），无精神病史者同样无显著差异（1.04, 0.80-1.34）。

值得注意的是，对于有精神病史的患者而言，用药1年后精神病性事件风险反而较用药前12周下降36%（IRR 0.64, 95% CI 0.45-0.91），且具有统计学意义；这一数字在无精神病史者中为18%，但未达到统计学意义。对于整个样本而言，使用后的哌甲酯一年内，精神病性事件的发生率呈下降趋势。

表1 主要分析及二次分析结果（Chris Hollis, et al. 2019）

二次分析中，对于有精神病史的患者而言，用药1年后的精神病性事件风险较用药1年前下降49%（IRR 0.51, 95% CI 0.36-0.72），具有统计学意义。对于无精神病史者而言，用药1年后的精神病性事件风险较用药1年前升高了72%；然而，若以用药前1年作为基准参照，用药前12周（2.11, 1.53-2.92）与用药后12周（2.19, 1.58-3.02）风险相当。

其他一系列分析，包括基于年龄进行分层，也未发现哌甲酯与精神病性事件风险升高显著相关的明确证据。

结论

与常见的临床顾虑相悖，本项发表于《柳叶刀 · 精神病学》的研究未发现新使用哌甲酯显著升高青少年及年轻成人精神病性事件风险的证据；对于既往有精神病史者，哌甲酯甚至与精神病性事件中长期风险的下降显著相关。上述发现挑战了传统观念，即“哌甲酯应避免用于有精神病史的青少年及年轻成人患者”。

二次分析中，对于无精神病史的患者而言，用药1年后的精神病性事件风险较用药前升高。然而，考虑兴奋剂的药理学机制与精神病性症状的关系后，研究者认为这一现象与受试者年龄升高的相关——精神病性事件的风险在12-30岁之间呈上升趋势。

研究者指出，有必要在其他人群中评估使用哌甲酯后即刻的精神病性事件风险，包括评估联用抗精神病药针对有精神病史患者的效应。

文献索引：Chris Hollis, Qi Chen, Zheng Chang, et al. Methylphenidate and the risk of psychosis in adolescents and young adults: a population-based cohort study. Lancet Psychiatry. Published Online. June 17, 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30189-0