作者：广州医科大学附属第一人民医院麻醉科（刘瑞莲）；香港大学深圳医院麻醉科（许学兵）

恶性高热（Malignant hyperthermia，MH）是在特异性药物触发下肌纤维持续强直性收缩，并随之出现产热量急剧增加、组织缺氧、酸中毒及肌肉细胞坏死、弥漫性血管内凝血、心血管功能衰竭等表现的一种疾病。目前认为骨骼肌细胞Ryanodine受体1（Ryanodine receptor1，RyR1）介导的Ca2＋浓度失控性升高是MH疾病发生的主要机制。高浓度Mg2＋对骨骼肌肌浆网内RyR1介导的Ca2＋通道的开放以及Ca2＋诱发的Ca2＋释放（Ca2＋ inducedCa2＋ release，CICR）均有抑制作用，从理论上推测，硫酸镁可能通过抑制组织细胞内Ca2＋浓度失控性升高，从而对MH的防治有一定作用；但细胞学和整体动物实验研究结果与理论推测并不完全吻合。本综述介绍了硫酸镁治疗MH的相关研究及进展。

1.镁离子对骨骼肌收缩的调节机制

终板动作电位经骨骼肌细胞横管扩布至肌细胞深部三联管，终池钙通道开放，释放Ca2＋进入胞浆，胞浆Ca2＋浓度升高并与肌钙蛋白结合，并引发肌肉收缩。一旦动作电位停止，肌细胞膜复极化开始，肌浆网将Ca2＋泵回终池，胞浆内Ca2＋浓度下降，Ca2＋与肌钙蛋白脱离，肌肉舒张。骨骼肌肌浆网膜上RyR1与dihydropyridine受体（一种L型电压敏感型钙通道）偶联，介导Ca2＋从肌浆网（Sarcoplasmic reticulum，SR）和内质网释放，调节骨骼肌的收缩。

在骨骼肌细胞内，Mg2＋能与RyR1结合，也能与Calmodulin（钙调蛋白）、肌钙蛋白（Troponin）、肌球蛋白（myosin）、小清蛋白（Parvalbumin）等结合，通过钙镁竞争性关系来抑制Ca2＋的生理效应。Mg2＋的正常生理变动并不能影响肌浆网上Ca2＋泵的活动，因为去极化电压敏感型钙通道兴奋可使Mg2＋从通道的结合部位上游离下来而取消Mg2＋对Ca2＋释放的抑制作用，以保证兴奋收缩偶联的顺利进行。

当肌浆的Mg2＋降低达0.05～0.1mmol/L时，即使低浓度的Ca2＋也能迅速诱发Ca2＋从肌浆网释放出来。Lamb等通过大鼠骨骼肌纤维研究发现孵育液Mg2＋为1mM时，单次去极化即可导致肌浆网内Ca2＋大部分释放；当Mg2＋浓度增加到10mmol/L时可几乎完全抑制CICR；而且Mg2＋对Ca2＋释放的抑制效应基本释放不受温度和PH值的影响。

Suda等通过膜片钳电生理研究也证实细胞内Mg2＋对去极化促发的Ca2＋释放通道的关闭具有重要作用。临床上Mg2＋中毒时可表现为肌无力甚至麻痹，其机制可能与Mg2＋过度增高对骨骼肌内肌浆网释放Ca2＋的抑制作用有关。高Mg2＋对骨骼肌细胞RyR1及Ca2＋活动的抑制作用引发了学者们对Mg2＋用于MH治疗研究的兴趣。

2.镁离子与MH治疗相关细胞学研究

Owen等发现抑制MH猪来源骨骼肌纤维肌浆网内Ca2＋释放所需的Mg2＋浓度远远高于正常RyR1基因型猪来源；在低于生理浓度Mg2＋条件下，氟烷和咖啡因诱发的MHS猪骨骼肌纤维肌浆网内Ca2＋释放明显增加，而丹曲林可以弥补低Mg2＋条件对Ca2＋释放抑制程度的降低。Duke等研究发现无论对于实验大鼠骨骼肌细胞和MH易感患者骨骼肌细胞，Mg2＋浓度下降时激发肌浆网内Ca2＋释放所需的氟烷浓度均明显下降。Mg2＋浓度高于1mmol/L时，需要远高于临床浓度（20mmol/L）的氟烷才能诱发MH易感患者骨骼肌细胞肌浆网内Ca2＋释放。

当Mg2＋浓度低于1mmol/L时，临床诱导浓度的氟烷（1mmol/L）即逐渐开始诱发MH易感患者骨骼肌细胞肌浆网内Ca2＋释放；而对于实验大鼠以及健康人来源骨骼肌细胞，临床诱导浓度的氟烷只有当Mg2＋浓度低于0.4mmol/L时才可诱发肌浆网内Ca2＋释放。Duke等研究发现将Mg2＋浓度从1增加到3mmol/L，咖啡因激发所致的正常来源和MHS患者骨骼肌细胞Ca2＋释放分别下降了77%和24%左右，证实对于MHS患者抑制骨骼肌细胞肌浆网内Ca2＋释放所需的Mg2＋浓度更高。

RyR1具有一个Ca2＋高亲和结合位点（A位点）和一个低亲和位点（I位点），A位点与Ca2＋结合后会激活肌浆网Ca2＋释放通路，而I位点与Ca2＋结合后会抑制通路。Balog等研究Mg2＋对MH敏感猪来源的RyR1的A位点和I结合位点的亲和常数分别为（44.36±4.54）和（660.8±53.0）μmol/L，Mg2＋与正常猪骨骼肌肌浆网来源RyR1的A位点和I结合位点的亲和常数分别为（21.59±1.66）和（299.2±24.5）μmol/L；而Ca2＋与MH敏感猪来源的RyR1的A位点和I结合位点的亲和常数分别为（0.17±0.01）和（519.3±48.7）μmol/L。Balog等认为Mg2＋对MH敏感猪来源的RyR1抑制作用下降与Mg2＋与I结合位点的亲和能力下降以及Ca2＋相对于Mg2＋与A位点的高亲和力有关。

Duke等研究了在七氟醚刺激下，骨骼肌条孵育液Mg2＋浓度中度下降即可使来源于MH敏感人体骨骼肌肌浆网钙库释放明显增加，表明低镁血症可能会增加MH的发生率或使MH发作严重程度增加。Steele研究表明，对于正常骨骼肌细胞，如细胞浆内游离Mg2＋浓度高于1mmol/L，即使长时间暴露于高浓度氟烷（mmol/L级）也不会触发SR钙离子释放；而当细胞浆内游离Mg2＋浓度低于正常生理范围，临床相关浓度的氟烷（≤1mmol/L）即可诱发SR钙离子释放。

对于MH患者来源骨骼肌纤维，Mg2＋处在生理浓度下，1mmol/L氟烷即可诱发SR钙离子释放。该研究与Duke等的研究结果一致。这些系列研究表明细胞浆内Mg2＋对MH敏感患者RyR1抑制程度下降，且下降程度与MH敏感患者RyR1对吸入麻醉药敏感性增强存在必然联系。因为RyR1功能异常是MH发生的主要原因，RyR1也理当所然地被认为是MH的特效药物丹曲林的作用位点，但大部分研究并没有发现丹曲林对脂质层上的RyR1功能有任何影响。

Choi等研究表明丹曲林治疗MH的机制在于增强Mg2＋对RyR1的亲和力，从而增强Mg2＋对RyR1介导Ca2＋通道的开放以及CICR的抑制效应。在Mg2＋浓度低下的情况下，丹曲林并不能抑制氟烷诱发的MH敏感患者来源的骨骼肌细胞Ca2＋活动；丹曲林只能在Mg2＋高于静息状态的浓度时才能发挥抑制Ca2＋过度释放的作用。Szentesi等发现丹曲林对离体RyR1功能无明显影响，而在骨骼肌纤维组织标本上研究却发现丹曲林对RyR1功能具有明显的抑制效应，可能与骨骼肌纤维组织标本上本身带有正常浓度的Mg2＋有关。

上述研究进一步从机制上明确了Mg2＋在治疗MH中的地位。从细胞学水平研究结果来看，Mg2＋防治MH的效果还是值得期待的，整体水平应用还要涉及给药剂量、给药时点、持续时间、药物不良反应等因素。

3.硫酸镁治疗MH的动物实验研究

1975年，Hall等总结综述了关于硫酸镁对MH的治疗作用，认为硫酸镁可快速消除MH发作时的肌紧张和高代谢反应。实验研究显示采用氟烷诱发Pietrain猪（30～40kg）出现MH症状后，静注硫酸镁0.5～1.0g·kg^－1·min^－1后肌紧张程度明显减轻，ＨＲ明显减慢。诱发出MH的8头Pietrain猪有6头猪存活，其中有3头最终完全康复。采用另一个MH敏感猪种（Landrace X Large White）的研究结果更为理想，4头诱发出MH的实验动物最终3头康复。

Flewellen等研究发现硫酸镁能降低MH猪离体骨骼肌条带对氯化琥珀胆碱和氟烷的收缩反应。预先静脉注射10mg·kg^－1·min^－1硫酸镁后虽然不能完全防止氯化琥珀胆碱－氟烷激发MH敏感猪的MH发作，但从用药到MH发作时间为36min，明显较生理盐水对照组（9min）延长。除延缓MH发作时间外，肌肉强直收缩、酸中毒、体温升高幅度、二氧化碳产生量等MH相关临床症状也明显减轻；预先静注硫酸镁组MH发作后死亡率为50%，而生理盐水对照组死亡率为100%。

Lopez等采用高选择性离子在体探针，研究显示2%氟烷刺激后MH敏感骨骼肌细胞内Ca2＋从静息状态下的（0.36±0.11）μmol/L升高到（7.29±0.43）μmol/L，预先静脉注射100mg/kg硫酸镁可以明显抑制细胞内Ca2＋浓度的增加程度，细胞内Ca2＋升高仅达到（0.84±0.03）μmol/L。研究同时观察到预先给予100mg/kg硫酸镁也减轻2%氟烷激发MH发作后的四肢强直，但并不能防止MH的发生。该研究也提示Mg2＋可能在一定程度上减轻MH的发作程度。

Metterlein等研究显示氯化琥珀胆碱激发MH敏感型皮特兰猪MH发作，MH发作后静注10mg/kg硫酸镁并不能对皮特兰猪MH临床过程（血流动力学和代谢反应）产生任何影响。但Metterlein等给予硫酸镁剂量（10mg/kg）显然过小（仅为治疗产科先兆子痫用硫酸镁负荷剂量的1/5左右）。综合相关文献，硫酸镁的剂量需要足够大才能显示出一定的MH防治效果。根据猪MH模型的经验，硫酸镁的用量至少需要负荷量100mg/kg，然后以0.5～1mg·kg^－1·min^－1维持才能达到一定的减轻MH发作程度的效果；但在应用期间要密切留意心电变化，警惕短时间内静脉输注大剂量硫酸镁有导致心跳骤停的风险。另外必须强调，采用硫酸镁只是协助治疗，依据MH标准治疗流程积极寻求特效药丹曲林尽早应用，并采用积极降温、血液滤过等对症支持措施都必不可少。

4.小结

治疗MH的特效药丹曲林，由于价格昂贵、药品保质期短等因素导致我国（包括台湾地区）、印度以及部分西方发达国家丹曲林的储备和供应存在相对短缺的状况，因此硫酸镁作为对MH治疗可能有所帮助的药物还是值得肯定的；应用丹曲林同时应用硫酸镁可能有助于提高丹曲林的疗效。硫酸镁对MH的潜在治疗作用可能与其抑制钙离子从肌浆网释放、抑制儿茶酚胺释放减少高动力学反应有关。

来源：刘瑞莲,许学兵.硫酸镁在恶性高热治疗中的作用[J].临床麻醉学杂志,2019,35(01):85-87.

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