作者：丁平，梁树立，解放军总医院神经外科

结节性硬化症（Tuberous sclerosis complex，TSC）是一种常染色体显性遗传性神经皮肤综合征，1835年Recklinghausen首次系统描述TSC临床症状，1880年Bournevile首次记录TSC临床病理特征，又称Bourneville病。

1.病因学与流行病学

TSC致病基因为TSC-1和TSC-2基因。TSC-1基因位于9q34染色体，编码错构瘤蛋白，约12%患者存在突变；TSC-2基因位于16p13.3，编码结节蛋白，约73%患者存在突变；也有15%的患者，尚未发现TSC基因突变，目前已经发现的TSC基因突变类型超过1600种，其中TSC-1突变以小片段突变为主，而TSC-2突变多为大片段缺失、基因重排、小片段突变、错义突变等。

TSC-1或TSC-2基因突变后导致TSC1/TSC2复合体结构与功能异常，对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制作用减弱，影响孕7～20周的神经前体细胞，导致蛋白合成增加，细胞生长增快，血管生成增多，葡萄糖摄取与代谢异常，细胞的定位和移行障碍，从而出现多器官受累临床表现。

TSC发病率为1/6000～14000，多于儿童期发病，男性略多于女性患者，家族性病例约占1/3，散发病例约占2/3。家族性患者中TSC-1与TSC-2突变比例相当，而散发性患者中TSC-2突变更常见。

2.临床表现

根据受累部位不同，可有不同表现，不同的TSC基因突变也有差别，一般认为TSC-2基因突变比TSC-1基因突变症状严重，TSC-2散发病例比家系病例严重，TSC家系病例中，子代较亲代症状严重。另外患者在不同的年龄，其临床表现会有差别，比如心脏横纹肌瘤在胎儿期多见，但在学龄期则基本消失，而面部纤维血管瘤则在学龄期后才逐渐出现。

2.1皮肤损害

皮肤损害最为常见，主要表现为：①血管纤维瘤，特征是位于口鼻三角区，对称蝶形分布，呈淡红色或红褐色针尖至蚕豆大小的坚硬蜡样丘疹，按之稍褪色，90%在4岁前出现，随年龄增长而增大；②色素脱失斑：85%患者出生后就有长树叶形、卵圆形或不规则形色素脱失斑，在紫外灯下观察尤为明显，见于四肢及躯干；③鲨鱼皮斑：背部腰骶区多，20%在10岁以后出现，略高出正常皮肤，局部皮肤增厚粗糙，呈灰褐色或微棕色斑块；④甲下纤维瘤：13%患者可表现，自指（趾）甲沟处长出，趾甲常见，多见于青春期；⑤其它：咖啡牛奶斑、皮肤纤维瘤等均可见。

2.2神经系统损害

脑部的主要病理损害是皮层结节、白质放射状移行线、室管膜下钙化灶和室管膜下巨细胞星形细胞瘤（Subependymal giant-cell astrocytomas，SEGA），临床症状主要包括癫痫、发育迟滞、精神异常和神经功能缺失，其中癫痫最为常见。癫痫是TSC的主要神经症状，发病率占70%～90%，至少50%～70%为药物难治性癫痫，而且在结节内有广泛的多重耐药蛋白和多重耐药蛋白相关基因表达。可早自婴幼儿期开始，多数在几个月内起病，发作形式多样，约45%自婴儿痉挛症开始，84%以上可有部分性发作，也可有其它全面性发作。

癫痫总体治疗困难，从婴儿到青少年癫痫发作呈加重趋势，发作症状加重，频率增加，频繁而持续的癫痫发作后可继发违拗、固执等癫痫性人格障碍。以后患者可出现慢的棘慢波脑电图（EEG）和强直发作等，表现为Lennox-Gastaut综合征，也有一些患者转化为全面性、简单部分性和复杂部分性发作，频繁发作者多有性格改变。

智能减退在38%～80%的TSC患者中出现，多呈进行性加重。智能减退者几乎都有癫痫发作。新生儿癫痫、2岁以内起病、孤独症、癫痫持续状态、婴儿痉挛、全面性EEG放电、药物难治性癫痫、SEGA、3个以上结节、TSC2基因突变等提示严重的智能障碍。其中癫痫及其发病年龄早是关键影响因素。TSC相关药物难治性癫痫中，90%以上存在认知损害和发育迟滞，通过手术治疗发现有效控制癫痫发作后，TSC癫痫患儿的认知水平可完全或部分恢复，同时晚发性部分性癫痫和一过性婴儿痉挛发作患者可不出现明显的认识损害。

有报道显示有10个以上皮层结节者几乎全部存在智力发育障碍，智力正常的患者多存在较小和较少的皮层结节，多位于顶叶和中央区，同时癫痫发作多起病晚且表现为单一的部分性发作。TSC相关的神经精神问题（TSC-associated neuropsychiatric disorders，TAND）是影响TSC患者生活质量的重要原因，表现为睡眠障碍、情绪不稳、行为幼稚、易冲动、自伤和思维紊乱等精神症状。睡眠障碍是TSC儿童最常见的精神行为问题。TSC患者、特别是TSC-2基因突变者（25%）可表现为孤独症，孤独症表现多与婴儿痉挛发作及发育迟滞相关。少数TSC患者可有其它神经系统阳性体征，如锥体外系体征或偏瘫、腱反射亢进等。室管膜下结节阻塞脑脊液循环通路或局部巨大结节、并发SEGA等可引起颅内压增高表现。

2.3其他常见症状

50%患者有视网膜胶质瘤，称为晶体瘤，也可出现小眼球、突眼、青光眼、晶体混浊、白内障和原发性视神经萎缩。肾血管平滑肌脂肪瘤和肾囊肿最常见，表现为无痛性血尿、蛋白尿、高血压或腹部包块等，TSC死亡者中肾脏疾病占27.5%，是第二大死因。47%～67%患者可出现心脏横纹肌瘤，该肿瘤一般在新生儿期最大，随年龄增大而缩小至消失，可引起心力衰竭，是本病婴儿期最重要的死因，产前超声最早能在妊娠22周时发现，提示患TSC的可能为50%。肺淋巴管肌瘤病常见于育龄期女性患者，是结缔组织、平滑肌及血管过度生长形成网状结节与多发性小囊性变，可出现气短、咳嗽等肺心病及自发性气胸的表现。

2.4其他少见症状

全身骨骼均可以出现骨质硬化与囊性变及脊柱裂和多趾（指）畸形等。另外，消化道、甲状腺、甲状旁腺、子宫、膀胱、肾上腺、乳腺及胸腺等均可受累。

3.诊断标准

最早TSC的诊断标准就是“Vogt三联征”：癫痫发作、面部血管纤维瘤和智力障碍。但后来发现一些患者不具备这些症状，甚至完全没有上述症状。1998年Gomez提出TSC的修改诊断标准。2012年国际TSC共识小组对TSC诊断标准进行了重新修改，将诊断分为两类即，确定诊断和可能诊断。

确定诊断：至少2项主要指标，或1项主要指标加2项次要指标；可能诊断：1项主要指标，或2项次要指标。同时在诊断标准中主要指标为11个：色素脱失斑（≥3处，直径至少5mm）；面部血管纤维瘤（≥3处）或头部纤维斑块；指（趾）甲纤维瘤（≥2处）；鲨鱼皮样斑；多发性视网膜错构瘤；脑皮层发育不良（包括皮质结节和白质放射状移行线）；室管膜下结节；SEGA；心脏横纹肌瘤；淋巴血管肌瘤病（如果和血管平滑肌脂肪瘤同时存在，则合并为1项主要指标）；血管平滑肌脂肪瘤（≥2处）。次要指标为6个：“斑斓”皮损；牙釉质点状凹陷（>3处）；口内纤维瘤（≥2处）；视网膜色素脱失斑；多发性肾囊肿；非肾性错构瘤。

并明确了TSC基因诊断标准：致病性突变（已报道致病突变或功能证实TSC基因突变并影响TSC1/2复合体的功能）可作为独立的诊断标准；但要注意基因突变检测阴性不足以排除TSC诊断，另外非致病性突变不能作为独立的诊断标准。

4.结节性硬化症相关癫痫的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂治疗

TSC的致病机制主要是mTOR的去抑制，所以利用mTOR抑制剂是对TSC的病因治疗。

4.1西罗莫司

该药目前尚无TSC相关癫痫治疗的适应证。Muncy等报道1例9岁TSC患儿因反复丛集性癫痫发作致右上肢持续麻痹，口服西罗莫司逐步加量到0.15mg/（kg·d），丛集性发作停止，每天有1～5次短暂发作，右上肢恢复正常。邹丽萍等进行的前瞻性开放自身对照研究共纳入了52例TSC患儿，患儿均在原有抗癫痫药物（AEDs）治疗基础上加用西罗莫司（5～10ng/mL的目标浓度）治疗，24、48周内癫痫控制有效率为73%和74%，且治疗24周后EEG提示癫痫样放电明显减少，甚至基本消失，主要并发症为一过性口腔溃疡，仅1例因下肢水肿而停药后消退。西罗莫司有关的不良事件是剂量/浓度依赖性的，不良反应的发生率随西罗莫司血药浓度的升高而升高。Overwater等进行了一项前瞻性对照研究显示23例患者中癫痫发作减少41%，而达到目标血药浓度者癫痫发作减少61%。

4.2依维莫司

西罗莫司的衍生物，是TSC治疗领域经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的mTOR抑制剂，既往用于治疗TSC的以下两个表现：需要治疗干预但不适于手术切除的SEGA和肾脏血管平滑肌瘤。2018年4月FDA已批准依维莫司用于2岁及以上儿童及成年TSC相关癫痫部分性发作的辅助治疗。Krueger等进行的一项回顾性多中心开放临床试验中包括了2岁以上的TSC合并癫痫患者20例（5～15ng/mL的目标浓度），12例癫痫发作减少50%以上，8例无效，治疗中无危及生命副作用及因副作用而停药病例。18例坚持治疗48个月，17例癫痫发作减少50%以上。

依维莫司临床Ⅲ期有效性和安全性试验EXIST-3显示，依维莫司在辅助治疗时显着降低了与TSC相关的抗治疗性癫痫发作的频率。服用依维莫司低剂量（29.3%）和高剂量（39.6%，P<0.001）的患者，癫痫发作频率的中位数下降幅度明显大于服用安慰剂患者（14.9%）。与安慰剂组（15.1%）相比，依维莫司低剂量（28.2%）和高剂量组（40.0%，P<0.001）的癫痫缓解率（≥50%）也更高。常见不良事件包括口腔炎、腹泻、鼻咽炎、上呼吸道感染和发热。

5.结节性硬化症相关癫痫的抗癫痫药物治疗

5.1抗癫痫治疗原则

目前除TSC相关婴儿痉挛症外，没有专门针对TSC相关癫痫的药物治疗方案，所以其它类型癫痫的药物治疗仍根据癫痫发作类型和癫痫综合征选药。由于TSC病因的存在，一旦出现一次无诱因的癫痫发作，即应当开始治疗。77%的患者用药后可以有1个月以上的癫痫无发作，但仅有30%的患者可以达到2年以上无发作，所以对于单药治疗失败的患者，可以直接进行多药联合治疗，而不是尝试第二个单药治疗。

由于TSC病因无法去除且相关癫痫多为药物难治性，对于药物治疗后无癫痫发作的患者，至少应当连续5年无发作，且EEG无明确癫痫样放电才能考虑减停抗癫痫药物。另外研究显示对TSC合并EEG异常的患儿在出现癫痫症状前应用抗癫痫药物可以减少药物难治性癫痫和精神发育迟滞出现的比率。

5.2婴儿痉挛症的治疗

氨已烯酸是TSC相关婴儿痉挛症的首选治疗药物，有研究显示95%的婴儿痉挛症患者使用后可以停止临床发作，并有约15%的患者EEG恢复正常，但约20%～30%的患者可能出现的不可逆的视力缺损问题，而且这一并发症与应用时间长短相关，所以主张半年内应用后无效或痉挛发作临床得到控制后可以停用该药物。妥吡酯、丙戊酸、唑呢沙胺等也可以用于TSC相关婴儿痉挛症的治疗。

5.3药物难治性癫痫及其药物治疗

患者合并部分性发作（特别是1岁前发病）、婴儿痉挛发作（特别是早期药物治疗不佳者）、2岁以内起病（特别是新生儿癫痫）、孤独症、癫痫持续状态、全面性EEG放电、3个以上结节等往往提示药物难治性癫痫可能性大。Jennesson等报道29例（72%有认识损害）TSC相关药物难治性癫痫应用氯巴占治疗，12个月和24个月的保留率分别为82%和68%，治疗结束后69%患者有效，12个月时21%仍癫痫发作减少50%以上，25%有效者认识改善。13例患者出现镇静及行为问题等副作用。

大麻二酚是一种从大麻植物中提取的非精神活性化合物，Hess等报道了18例TSC相关癫痫治疗经验，初始剂量为5mg/（kg·d），然后每周增加5mg/（kg·d）至目标剂量50mg/（kg·d），2～12个月癫痫有效率为50%，合用氯巴占者有效率达到58.3%，2/3的患者出现一种或多种相关副作用，主要是嗜睡、共济失调和腹泻。Geffey等报道拉考酰胺用于46例TSC相关的药物难治性部分性癫痫治疗，有效率为48%。

6.结节性硬化症相关癫痫的生酮饮食治疗

生酮饮食的脂肪和低碳水化合物比例为2～4∶1，其抗癫痫机制尚不完全清楚，可能与改变脑的能量代谢方式，改变细胞特性，改变神经递质、突触传递和神经调质的功能，同时改变脑的细胞外环境，降低兴奋性和同步性有关。

Kossoff等报道了12例0.7～18岁的TSC患者生酮饮食平均治疗2年的结果，显示92%癫痫得到有效控制，75%癫痫发作减少90%以上，42%至少有5个月的癫痫无发作期。此外，生酮饮食还可以在控制TSC相关癫痫发作同时，改善认识水平。

TSC的临床症状多较明显，除个别不典型病例外，诊断多较容易。TSC相关癫痫尽管可以应用mTOR抑制剂、AEDs及生酮饮食治疗，但仍有超过半数为难治性癫痫，可以进行综合术前评估，进行神经调控、姑息性或切除性手术治疗。

来源：丁平,梁树立.结节性硬化症诊断及其相关癫痫的非手术治疗[J].癫痫杂志,2019,5(02):120-124.

(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)