作者：曹丽荣，天津医科大学；赵澎，天津市儿童医院康复科；蔡春泉，天津市儿童医院神经外科

遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP），又称Strumpell-Lorrain病，是一组具有明显临床及遗传异质性的神经系统变性疾病。临床上以下肢缓慢进行性肌无力和迟缓性痉挛性截瘫为主要症状。其发病率约为1.8/10万。目前，已发现HSP致病基因位点超过80个，58个致病基因被克隆。

1.HSP的分型

根据遗传方式，HSP分为常染色体显性遗传（autosomal dominant，AD）、常染色体隐性遗传（autosomal recessive，AR）、X连锁遗传（X linked inheritance，XL）和线粒体遗传（mitochondria，Mit），其中AD最常见，占70%～80%。在AD-HSP中，SPG4、SPG3A和SPG31型最常见，分别占40%、10%和6.5%。在AR-HSP中，SPG11、SPG15和SPG7型最常见，分别占20%、15%和1.5%～7%。在XL-HSP中，SPG1和SPG2型多见。线粒体遗传只包括一个基因位点MT-ATP6。

根据发病年龄，HSP分为早发型（10岁前）和晚发型（20～40岁）。早发型病情进展缓慢，少数患者老年时丧失行走能力。晚发型病情进展迅速，60岁左右步行能力丧失。根据临床表现，分为单纯型与复杂型，其中，复杂型多见，常为AR，且发病年龄较早，单纯型多为AD，发病年龄较晚。单纯型以下肢缓慢进行性肌无力和迟缓性痉挛性截瘫为主要临床表现，合并脊髓损害者，可伴膀胱括约肌功能障碍和下肢感觉障碍。根据发病年龄，单纯型又可分为I型和II型。I型：35岁前发病，病情进展缓慢；II型：35岁后发病，病情严重且进展快。复杂型的临床表现除包括以上症状外，还伴神经或非神经系统损害症状。

根据临床表现的特点，可构成不同的综合征，如Troyer综合征（伴远端肌肉萎缩）、Kjellin综合征（伴视网膜变性）、Allan-Herndon-Dudley综合征（伴甲状腺功能异常）和Silver综合征（伴双手肌肉萎缩）等。

2.HSP的病理改变

主要病理改变为轴索变性，合并或不合并脱髓鞘和神经元脱失等，病变主要累及脊髓内长的下行纤维束远端末梢（皮质脊髓束和胸段脊髓受累最重），上行纤维束远端末梢（薄束和颈段脊髓受累最重）。双侧脊髓小脑束也有不同程度病变，此外，脊髓前角细胞、巨锥体细胞、基底节、胼胝体、小脑、脑干、大脑皮质和视神经也可累及。Parodi等根据运动神经元受损情况，将HSP分为只累及上运动神经元和上下运动神经元均累及两类。

3.HSP的发病机制

目前，HSP的发病机制尚不明确，且不同类型HSP的发病机制不同，同一类型可有多种发病机制。

3.1线粒体功能和内质网形态异常

PARAPLEGIN（SPG7）基因编码的paraplegin蛋白与线粒体AAA蛋白激酶家族高度同源，参与呼吸链的形成、未组装亚单位的降解及蛋白质的激活。其突变可致线粒体DNA复制或质量控制异常，导致线粒体呼吸率下降，氧化应激敏感性增加，导致SPG7。ATL1（SPG3A）编码的atlastin蛋白介导内质网膜融合，为内质网形成所必需。在轴索中，内质网以管状的滑面内质网形式存在，纵横交错成网络，但其形成机制目前尚不明确。Yalcin等在果蝇模型中发现轴索细胞膜“发夹”状结构的缺失导致轴索中内质网膨胀和缺失，内质网网络不连续，致轴索变性。所以，内质网在维持轴索功能方面起重要作用，轴索细胞膜上的“发夹”状结构可能为内质网网络形成和连续所必需。

3.2轴索运输及发育障碍和囊泡转运异常

SPAST（SPG4）基因编码的spastin蛋白包括M1与M87两个亚型，其中只有M1蛋白存在于成人脊髓中，其可抑制快速轴浆运输，与SPG4型HSP皮质脊髓束退行性变有关。Leo等进一步发现M1型蛋白通过影响酪蛋白激酶2的活性，而影响快速轴浆运输。在SLC33A1（SPG42）基因敲除的小鼠模型中，Liu等发现基因SLC33A1缺失致BMP信号通路（bone morphogenetic protein signaling）上调，抑制轴索生长，加速神经退行性变，导致SPG42。在培养的PC-12细胞中，Li等发现ATL1（SPG3A）突变影响基质相互作用分子1“斑”状结构的形成，从而破坏钙库操纵的钙内流，并抑制基质相互作用分子1与Ca2+释放激活Ca2+通道蛋白质1的相互作用，阻碍神经生长因子诱导的轴索生长。该研究提示钙库操纵的钙内流在神经元再生中有重要的作用，SPG3A的发病机制可能与钙库操纵的钙内流障碍有关。

此外，基因KIF5A（SPG10）、KIF1A（SPG30）和KIF1C（SPG58）均编码参与囊泡转运的驱动蛋白，其基因突变可致囊泡转运障碍，导致HSP。Bettencourt等对一希腊SPG50家系进行基因分析发现基因AP4M1（SPG50）编码的蛋白AP4M1功能障碍，可致囊泡转运的谷氨酸受体循环障碍，影响大脑发育和神经传递，其可能与SPG50的发病有关。

3.3脂质和核苷酸代谢异常

氧化型胆固醇，尤其是27-羟基胆甾醇与神经退行性变有关。CYP7B1（SPG5）编码的CYP7B1蛋白，在肝脏中，参与胆固醇代谢旁路途径；在脑中，参与神经类固醇脱氢表雄酮的修饰与代谢，对神经有保护作用。CYP7B1缺乏可致具有神经毒性的氧化型胆固醇堆积，导致SPG5。Schols等对34个SPG5患者的血清和脑脊液进行检测，发现27-羟基胆甾醇均升高，且其在血清中的浓度与疾病的严重程度和病程长短有关，氧化型胆固醇的浓度升高可影响大脑皮质神经元的代谢活性。

在KIAA1840（SPG11型）基因敲除的小鼠模型中，Branchu等发现spatacsin蛋白功能缺失使溶酶体的脂质清除能力下降，脂质堆积，致上下行运动神经元退行性变。此外，腺苷在中枢神经系统髓鞘形成中起关键作用，其可抑制少突胶质前体细胞的增殖，促进其分化为成熟的少突胶质细胞，并调节神经元、胶质细胞与轴索之间的联系。Coppi等发现NT5C2（SPG45型）参与维持脑和脊髓中核苷酸、核苷和嘌呤的浓度，保护大脑白质的结构，具有促进腺苷释放的作用。

3.4髓鞘形成障碍与自噬功能异常

PLP1（SPG2型）编码的PLP1蛋白，是中枢神经系统中最为丰富的内源性髓鞘蛋白，具有促进髓鞘成熟和维持膜结构稳定的功能。Luders等在小鼠模型中证明，PLP1突变致少突胶质细胞功能障碍，为SPG2轴索退行性变的主要原因。此外，AP-4复合物由4种亚单位（β4、ε、μ4和σ4）组成，4种亚单位分别由不同基因编码，可导致不同类型的HSP：β4（AP4B1，SPG47）、ε（AP4E1，SPG51）、μ4（AP4M1，SPG50）和σ4（AP4S1，SPG52）。AP-4可促进自噬相关蛋白ATG9A从反式高尔基体网络到周围细胞质的运输，有利于自噬蛋白LC3B的脂化和自噬体的成熟，提示AP-4参与自噬功能的调节，其缺乏导致自噬功能改变，HSP疾病的发生。同时，Vantaggiato等发现在ZFYVE26（SPG15型）突变患者的淋巴母细胞和成纤维细胞中，自噬体成熟障碍及未成熟自噬体增加，推断其可能与SPG15的发病有关。除了以上描述的发病机制外，其它HSP相关发病机制。

4.HSP的诊断及鉴别诊断

HSP的诊断主要根据发病年龄、首发症状、病情进展及有无阳性家族史，并排除其他疾病。其确诊的关键是鉴别诊断。此外，影像学检查有利于疾病的诊断。90%的SPG11和60%的SPG15患者头颅磁共振可见薄胼胝体。SPG7患者头颅磁共振常伴小脑萎缩。SPG5、SPG7、SPG21和SPG35等患者头颅磁共振可见脑白质损害。弥散张量成像技术能有效观察脑及脑白质微观结构的改变及评估疾病进展。SPG11和SPG4患者可见各向异性分数下降和平均弥散率增加。基因检测为诊断的金标准。

AD-HSP患者，建议首先检测SPG4、SPG3A和SPG31型的致病基因。AR-HSP患者，应首先筛查SPG11、SPG15和SPG7的致病基因。对于XL-HSP患者，建议先筛查SPG2和SPG22的致病基因。散发型，应首先检测SPG4的致病基因，若发病年龄小于10岁，则应先检测SPG3A的致病基因。对于家族史阳性者，遗传咨询有助于产前诊断，但是应该注意至少2种类型的HSP（SPG7和SPG32）既是AD又是AR。

5.HSP的治疗

目前，HSP尚无有效治疗方法，以缓解临床症状，提高生活质量为主。除传统的治疗方法外（物理和康复治疗），机器人辅助步态训练可有效提高平衡与行走能力。水疗对提高晚发型HSP患者的步速与步幅有一定疗效。同时，有报道显示脐带间充质干细胞治疗可有效改善患者的临床症状，延缓病情的进展。Marelli等对12例SPG5患者进行二期临床试验，显示阿托伐他汀可有效降低血清胆固醇与27-羟基胆甾醇的浓度，鹅去氧酸有利于胆汁酸的合成与代谢。所以，对于SPG5患者，建议联合使用阿托伐他汀与鹅去氧胆酸，但是其对神经系统的疗效作用有待评估。在SPAST（SPG4型）突变的线虫、果蝇和斑马鱼模型中，亚甲基蓝、胍那苄、吩嗪和N-乙酰半胱氨酸可抑制内质网应激所致的微管损害，有效改善动物的运动能力，为HSP的治疗提供了新的思路与方向。

6.小结

HSP是具有高度临床及遗传异质性的神经系统变性疾病，其发病机制复杂且遗传方式多样。基因检测有利于疾病的诊断。对家族史阳性的患者早期进行基因检测和发病风险的评估，对已确诊患者进行症状评估有利于疾病的治疗。随着现代分子遗传学与基因组学的发展，相信其致病机制会越来越明确，将有利于疾病的治疗。

来源：曹丽荣,赵澎,蔡春泉.遗传性痉挛性截瘫的研究进展[J].国际神经病学神经外科学杂志,2018,45(05):524-528.

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