作者：冯晴，李丽，尉莉，徐子刚， 首都医科大学附属北京儿童医院

婴儿血管瘤是婴幼儿时期最常见的良性肿瘤， 在新生儿中的发病率为2% ～3%，目前病因尚不明 确，可能与生育年龄、孕期高血压、婴儿出生体重、早 产和多胎妊娠等有关。婴儿血管瘤的治疗方法种类 很多，主要包括药物( 口服普萘洛尔，口服泼尼松， 局部应用咪喹莫特，皮下注射 α2a 或 2b，瘤内注射 类固醇，平阳霉素) 、激光( 氩激光，脉冲染料激光， Nd: YAG 激光，半导体激光) 、手术和同位素治疗等。 自2008 年， Léauté-Labrèze 发现普萘洛尔能够控制 婴儿血管瘤的增长并有助于其消退，随后也被其它 医生证实。普萘洛尔疗效快，安全性高，从而取代糖皮质激素成为增殖期婴儿血管瘤的一线用药。普萘 洛尔用于治疗婴儿血管瘤至今已有10 年历史，结合 目前已发表的文献和临床经验，本文总结了婴儿血 管瘤的基本特征和普萘洛尔治疗婴儿血管瘤的研究 进展。

1 关于婴儿血管瘤

1. 1 临床特点 婴儿血管瘤( IHs) 是由内皮样细 胞形成的血管源性良性肿瘤，在 3 个月以内的婴儿 中发病率为 4. 5%，女性多于男性［1］。一项前瞻性 研究报道婴儿血管瘤的危险因素包括低出生体重、 早产、母亲年龄增加及胎盘异常，并且可能与多胎妊娠存在潜在关联［2］。婴儿刚出生时 IH 并不存在， 在新生儿期及婴儿期头几个月快速增长是 IH 的标 志性特征。在月龄6 ～9 个月之前均为增长期，增长 速度有差异，之后开始逐渐消退，消退非常缓慢，至 5 岁时可消退50%，至9 岁时可消退90%［3］。IH 最 早期的皮损表现为充血性或擦伤样淡红色斑片，在 瘤体迅速增殖后表现为隆起于皮肤表面的草莓样斑 块或肿瘤。在多数情况下，结合IH 典型的自然病程 及临床检查可以明确诊断，然而在一些非典型病例 中，则需要行病理检查以排除其他软组织肿瘤如卡 波西形血管内皮瘤、肌纤维瘤病及横纹肌肉 瘤等［4］。

1. 2 分类 国际血管瘤和脉管畸形研究学会( ISSVA) 于2014 年将血管肿瘤分为: 良性、局部侵袭性 或交界性、恶性。婴儿血管瘤属于良性血管肿瘤， 依照风险等级分为高、中、低风险，高风险血管瘤主 要包括:面部、腰骶部及会阴区的节段型血管瘤，面 部非节段型大面积血管瘤，面中部、眼周、鼻周及口 周血管瘤，早期有白色色素减退的血管瘤［5］。由于 高风险血管瘤往往伴有结构异常，高度存在溃疡、毁 形及功能损害风险，因此对于高风险血管瘤应给予 积极干预。

1. 3 并发症 大多数的 IH 都不复杂，不需要干预， 一小部分是危及生命或导致严重并发症的，其发生 率为10%，主要包括巨大溃疡、充血性心衰、眼周瘤 体压迫所致视力受损，腮腺瘤体所致听力障碍，鼻部 瘤体所致鼻软骨扩张，乳房瘤体所致乳腺功能损害， 气道受累所致窒息等，需注意，面部节段性血管瘤有 合并 PHACES 综合征的可能性。此外， IH 可遗留萎 缩性瘢痕导致精神及心理后遗症［6］。

1. 4 治疗 目前婴儿血管瘤的治疗方法很多，主要 包括观察、药物、激光、注射和手术。作为婴幼儿时 期最常见的良性肿瘤，因其有独特生长周期，大部分 瘤体可随患儿年龄增长而逐渐消退，因此对于中低 风险的婴儿血管瘤可以选择观察，同时对患儿父母 加强教育，如发现瘤体生长速度过快或者出现破溃 等及时就诊;而对于累及重要脏器或有毁形及功能 损害风险，甚至危及生命的高风险血管瘤应早期干 预，以最大程度的改善器官功能和美观。

2 普萘洛尔治疗婴儿血管瘤

2. 1 背景 普萘洛尔是非选择性 β-阻断剂，在小 儿心脏病方面具有悠久的历史，包括室上性心动过 速，高血压，长 QT 综合征和充血性心力衰竭［7］。于 2008 年， Léauté-Labrèze 在使用普萘洛尔治疗1 例肥厚性心肌病伴鼻部血管瘤及1 例严重血管瘤的患者 时，发现瘤体明显改善，而后报道普萘洛尔治疗9 例 严重婴儿血管瘤，均在 24 h 内观察到瘤体变化［8］。 此后，国内外开始大量关于普萘洛尔治疗婴儿血管 瘤的报道。于2014 年，美国食品及药品监督管理局 ( FDA) 批准普萘洛尔用于治疗婴儿血管瘤。其机 制尚不明确，目前提出的假说，早期效应可能是因为 一氧化氮释放减少引起的血管收缩，从而减少血流， 导致瘤体褪色;中期效应可能是因为普萘洛尔能抑 制两种前血管因子，即血管内皮生长因子( VEGF) 和碱性成纤维细胞生长因子，从而抑制血管内皮细 胞的再生，导致生长停滞;长期效应可能在于诱导增 殖性内皮细胞凋亡［9］。目前普萘洛尔已被证实具 有安全性及有效性，替代糖皮质激素成为高风险血 管瘤的一线用药［10］。

 2. 2 适应征 虽然婴儿血管瘤有自行消退倾向，但 重要部位的血管瘤可能导致功能障碍及毁形等后 果。普萘洛尔适用于如果不干预可能造成严重疾病 的复杂病变。是否应用普萘洛尔治疗需根据血管瘤 的解剖学位置、大小、分型、功能损害风险、永久毁形 风险及对患者及家长的心理影响综合评估［11］。最 重要的是危及生命的风险，如位于气道的血管瘤，可 能因瘤体的增大或破溃导致窒息。此外，面部血管 瘤经常具有高风险性，因其常累及眼周、鼻周、口周 及腮腺，可能引起相应器官发育障碍，导致功能损害 及面部畸形，血管瘤消退后可能留有萎缩性瘢痕，对 患儿精神及心理造成影响。一项研究发现［12］，位于 会阴部的血管瘤发生溃疡等并发症的概率最高，为 52%，因此会阴部血管瘤需干预治疗的概率很高。 此外，由于巨大血管瘤可能导致充血性心衰［13］，皱 褶部位( 如颈部、腋下等) 血管瘤易并发溃疡、疼痛， 以及其它严重影响家长及患儿心理迫切要求治疗的 血管瘤需酌情考虑。综上所述，普萘洛尔的绝对适 应征为:有危及生命、功能损害、溃疡或毁形风险的 婴儿血管瘤［11］。

2. 3 预处理与禁忌症 在普萘洛尔治疗开始前，应 做预筛选。根据2011 年芝加哥共识，问诊主要包括 有无喂养不良，呼吸困难，呼吸急促，睡眠紊乱，喘 鸣，心脏杂音或心脏阻塞或心律失常的家族史。用 药前检查应包括心率，血压，心血管和肺部评估，其 中心血管评估对于新生儿( 小于 1 个月) 心率低于 70 次/min，婴儿( 1 ～ 12 个月) 心率低于 80 次/min， 幼儿( 大于12 个月) 心率低于 70 次/min 的患儿建 议常规行心电图检查，而超声心动图及心内科对于没有心血管疾病相关症状及家族史的患者来说不是 必要的［14］。根据2017 年澳大利亚脉管异常及儿童 皮肤病学工作组共识，普萘洛尔的相对禁忌症包括 有低血糖倾向( 如生长缓慢、口服激素中、喂养困 难、胃肠炎等) ，有心血管疾病( 心律失常、传导异 常、心动过缓、主动脉缩窄等) ，支气管痉挛，颅内动 脉异常( 如 PHACE 综合征) 及其它系统性疾病［10］。

2. 4 剂量及疗程 关于普萘洛尔用于婴儿血管瘤 的标准剂量目前尚无定论。一项来自于8 个欧洲国 家的1 097 例口服普萘洛尔的 IH 患者的专题调查 显示［15］， 85. 8%的医师应用剂量为2 mg/( kg·d) ， 其中91. 4%的患者可以看到很好或良好的反应，该 研究同时表明 2 mg/( kg·d) 与 3 mg/( kg·d) 相 比，疗效没有统计学差异，但 3 mg/( kg·d) 不良反 应率明显升高，且逐步增加至治疗量比直接服用治 疗量不良事件发生率降低 50%。2011 年芝加哥共 识［14］建议小于八周的患儿住院治疗，大于八周的患 儿门诊开始治疗，初始剂量为 1 mg/( kg·d) ，分 3 次服用，仅在改变剂量的第1 天于服药后1 h 及2 h 分别监测血压和心率，维持 3 ～ 7 d 可耐受后，增加 至1. 5 mg/( kg·d) ，继续维持3 ～7 d 可耐受即可升 至目标剂量2 mg/( kg·d) 。在加量过程中如果出 现低血压、低血糖、睡眠障碍等不良反应，回到之前 剂量，评估此剂量疗效。为减少低血糖事件发生，建 议小于6 周的患儿喂养至少4 h/次， 6 周 ～4 个月的 患儿至少5 h/次，大于4 个月的患儿6 ～8 h/次［16］。 普萘洛尔的理想持续时间尚未明确， 3 ～ 24 个 月不等，主要治疗目的在于渡过增生期［10］。来自欧 洲工作组 39 个中心 8 个欧洲国家的 1 097 例患儿 口服普萘洛尔的经验中，中位治疗时间 32 周，停药 年龄中位数56 周，总体复发率为 14. 1%，建议停药 年龄≥17 个月可降低复发率［15］。有报道［17］认为应 口服普萘洛尔至增殖期结束或患儿1 岁以后，延长 疗程适用于血供丰富的深部血管瘤以及节段型血管 瘤等。上海市第九人民医院一项关于用药疗程的探 索［18］，建议理想的停药标准应至少满足两条: ①患 儿年龄需达到1 岁以上; ②无明显瘤灶或瘤体达到 最大消退量3 个月。关于用药疗程，需根据患者个 体情况制定不同治疗方案，其中部分患者可能需要 延长疗程，北京儿童医院目前最长用药疗程为39 个 月，未见明显副作用。

2. 5 有效性及安全性 普萘洛尔起效快，大多数在 24 h 内即可看到瘤体颜色由红变紫，质地变软［19］。 目前两项 RCT 试验［2021］及一项 1 264 例 Meta 分析［22］表明，普萘洛尔在剂量为 2 ～3 mg/( kg·d) 治 疗6 个月的有效率为96% ～ 98%。最近一项关于 普萘洛尔有效性的研究［23］表明，在剂量为 2 mg/ ( kg·d) ， 65% ～ 80% 的患者在前 8 周瘤体消退， 2% ～10%的患者在20 周消退，在治疗20 周以后瘤 体没有明显变化。在普萘洛尔治疗停药后会有一部 分病例存在轻度的复色，大部分会遗留持续的毛细 血管扩张［24］。目前国际上通用的疗效评价标准为 Achauer 等［25］提出的4 级标准: Ⅰ级: 瘤体缩小 0 ～ 25%或瘤体表面颜色较前变浅; Ⅱ级: 瘤体缩小 26% ～50%或瘤体表面颜色明显变浅; Ⅲ级:瘤体缩 小51% ～ 75% 且瘤体表面颜色明显变浅; Ⅳ级: 瘤 体缩小大于75%或瘤体表面颜色消退。一项 1 130 例普萘洛尔治疗婴儿血管瘤的研究中［26］，发现 0. 9%的患儿有普萘洛尔抵抗( propranololresistant IHs， PRIHs) ，即口服普萘洛尔剂量≥2 mg/( kg· d) ，至少连续用药 4 周后，瘤体继续增长或稳定期 瘤体未见消退迹象，对于此类患儿可选用糖皮质激 素作为二线用药。 普萘洛尔因其有效率高，不良反应少，目前已经 取代激素成为高风险血管瘤的一线用药。周生儒 等［27］以 Meta 分析的方法总结了9 项临床试验研 究，纳入对象共407 例，对照组分别为泼尼松和安慰 剂，结果显示普萘洛尔治疗婴儿血管瘤的有效率高 于激素和安慰剂组，且不良反应率低，在治疗前后的 肝肾功，血糖和甲状腺功能无明显变化。在应用普 萘洛尔治疗过程中，需要注意的不良反应主要有低 血糖，心动过缓，无症状性血压下降［26］，哮喘，手足 发凉和睡眠紊乱，部分在服药初期会出现恶心、腹 胀、腹泻或便秘等。大多数腹泻症状较轻，可在 7 d 内逐渐缓解，严重时则需停药。有国外报道［28］1 例 2 个月婴儿误服普萘洛尔8 mg/( kg·d) 共 4 周，未 发现明显不良反应。我科前期研究表明，患儿心肌 酶升高的发生率为 20%，无明显临床症状，予保心 肌治疗1 ～2 个月后可恢复正常;左室高电压的发生 率在1. 5 mg/( kg·d) 组为 8. 3%，在 2. 0 mg/( kg· d) 组为 36. 6%，多发生在服药 1 个月内，后随着服 药疗程增加逐渐好转; 心电图波形改变的发生率为 5% ～22%，需要保心肌治疗或调整口服普萘洛尔剂 量。目前没有证据表明在婴幼儿时期口服普萘洛尔 会影响神经系统和认知功能［10］。

2. 6 复发 对于普萘洛尔停药后复发对于临床医 生来说仍是一个具有挑战性的问题。LéautéLabrèze ［29］报道了158 例口服普萘洛尔的孩子，平均治疗时间为 6 个月，停药后复发率为25%，发现节 段性血管瘤和深部血管瘤复发率更高，头颈部血管 瘤复发可能性较其它部位更大。李丽等［30］调查了 235 例停药6 个月的患儿，发现与复发相关的变量 有服药剂量、首次服药年龄、服药疗程和停药年龄。 来自上海的一项关于复发机制的研究［31］，将 18 例 复发患儿和20 例非复发患儿瘤体组织培养于不同 浓度普萘洛尔中，发现 miRNA 在两组病例中差异表 达，可能一些 IH 有其固有的更长的增殖期，普萘洛 尔通过周细胞介导引起血管收缩，暂时改变其自然 病程，停药后残余瘤灶血供增多，会继续增大［32］。 虽然部分病例会出现复发，只有 25%的患儿需要再 次口服普萘洛尔［30］，因此，普萘洛尔仍然是治疗增 殖期血管瘤的一线用药。对于如何筛选出停药后有 严重复发倾向的患儿，以及是否需口服普萘洛尔同 时配合其它治疗方法，如口服激素、激光治疗或外用 β 受体阻滞剂，目前尚无相关研究。

3 小结

婴儿血管瘤是一种自限性疾病，大多数是不需 治疗的，临床医师应严格掌握治疗指征以避免过度 治疗。普萘洛尔用于治疗高风险婴儿血管瘤已有 10 年，因其有效率高，安全性好而被临床医生广泛 应用。但是部分婴儿血管瘤可合并血管畸形，应用 普萘洛尔治疗疗效不明显。目前为止，普萘洛尔治 疗婴儿血管瘤的机制仍不明确，如何规范化监测其 副作用尚无统一定论，无停药后长期随访数据。因 此，作为临床医生，应该严格掌握普萘洛尔适应征， 在治疗过程中密切监测不良反应，预防低血糖、低血 压事件发生。有部分研究认为［33］，糖皮质激素可以 作为普萘洛尔治疗婴儿血管瘤并发难治性溃疡的辅 助手段，但经验不足，尚无临床大样本研究支持。因 此，婴儿血管瘤的多方案治疗仍需进一步探究。

参考文献略。

来源：冯晴，李丽，尉莉，徐子刚，普萘洛尔治疗婴儿血管瘤研究进展[J]. 中国皮肤性病学杂志, 2019，33(2):226-229.

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